Dihexa

PNB-0408, N-hexanoyl-Tyr-Ile-(6) amide de l'acide aminohexanoïque, analogue de l'angiotensine IV

Cognition et neuro

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Résumé

Classe: Peptidomimétique synthétique de petite molécule dérivé de l'angiotensine IV ; structure de type tripeptide coiffée, avec une tête d'acide hexanoïque et une queue d'amide aminohexanoïque qui le rendent actif par voie orale et capable de franchir la barrière hémato-encéphalique
Mécanisme: Rapporté comme se liant au facteur de croissance des hépatocytes (HGF) et amplifiant fortement la signalisation via son récepteur c-Met, favorisant la formation de nouvelles synapses dans l'hippocampe
Voies étudiées: Orale et sous-cutanée (rats) ; intracérébroventriculaire (rats) ; orale et transdermique (communauté)
Fourchette de doses rapportée: Rats : 2 mg/kg/jour par voie orale ou sous-cutanée pendant 2–3 semaines ont restauré la mémoire dans des modèles à la scopolamine et de rats âgés. Rapports de la communauté : 8–45 mg/jour par voie orale ou appliqués sur la peau dans un véhicule (DMSO ou similaire). Il n'existe aucune dose humaine
Demi-vie: Rapportée comme longue chez les rongeurs (stable dans le sang pendant plus de 12 heures, stable dans un homogénat de cerveau), ce qui est inhabituel pour un peptide ; aucune donnée humaine
Conservation: Poudre : température ambiante ou réfrigérée, protéger de la lumière et de l'humidité. Peu soluble dans l'eau — typiquement dissous dans du DMSO ou de l'huile, ce qui est en soi une préoccupation de manipulation
Statut réglementaire: Non autorisé nulle part. Catégorie 2 de préparation magistrale de la FDA (2023). Aucun essai chez l'humain enregistré à la date de la revue

Les doses sont celles rapportées dans les études ou par la communauté — jamais des recommandations.

1De quoi il s'agit

Dihexa a été conçu dans le laboratoire de Joseph Harding et Jay Wright à la Washington State University, publié en 2012–2014. Le point de départ était l'angiotensine IV, un fragment de l'hormone de la tension artérielle angiotensine qui avait des effets étonnants d'amélioration de la mémoire chez le rat mais se dégradait trop vite pour être utile. Le groupe l'a remodelée en une molécule stable et liposoluble qui pouvait être avalée et passer dans le cerveau. « Dihexa » fait référence à ses deux groupes à six carbones (hexa).

L'affirmation phare qui a attiré l'attention — selon laquelle il serait « sept ordres de grandeur plus puissant que le BDNF » pour former des synapses en culture cellulaire — provient du propre test des inventeurs comparant la formation d'épines, et doit être lue comme une comparaison de puissance en laboratoire dans un seul test, et non comme une mesure d'effet dans un cerveau vivant. Une société dérivée (Athira Pharma) a fait entrer un analogue apparenté, fosgonimeton (ATH-1017), dans des essais chez l'humain pour la maladie d'Alzheimer ; ces essais ont échoué en 2022–2024. Dihexa lui-même n'a jamais été administré à l'humain dans une étude publiée.

2Mode d'action supposé

HGF/c-Met. Dihexa se lie à l'HGF et en fait un activateur bien plus efficace de son récepteur c-Met, dans des tests cellulaires et, par inférence, dans le cerveau du rat (Benoist 2014). La signalisation HGF/c-Met soutient la survie des neurones, la croissance des dendrites et la formation des synapses.

Synaptogenèse. dans des neurones d'hippocampe en culture, il augmente la densité des épines dendritiques ; chez le rat, il serait censé réparer des connexions perdues plutôt que simplement augmenter les taux de neurotransmetteurs.

Angiotensine IV / IRAP. le composé parent se lie à l'aminopeptidase régulée par l'insuline (IRAP, aussi appelée récepteur AT4) ; la question de savoir si Dihexa conserve une activité IRAP significative est débattue et les inventeurs privilégient le mécanisme HGF.

Le blocage de c-Met supprime l'effet. tant en culture cellulaire que dans des expériences comportementales chez le rat, ce qui constitue la preuve mécanistique la plus solide.

Hypothèse : s'associe au facteur de croissance des hépatocytes pour activer son récepteur, c-Met, ce qui pousse les neurones de l'hippocampe à former de nouvelles synapses (données animales).Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Mémoire chez des rats altérés par la scopolamine et des rats âgés

Des rats ayant reçu de la scopolamine (un médicament qui bloque la formation de la mémoire) et des rats âgés ont tous deux montré un apprentissage spatial restauré dans le labyrinthe aquatique de Morris après Dihexa par voie orale ou sous-cutanée à 2 mg/kg/jour ; l'effet était bloqué par un inhibiteur de c-Met (McCoy 2013, J Pharmacol Exp Ther ; Benoist 2014, J Pharmacol Exp Ther). [1][2]

Formation de synapses dans des neurones en culture

Augmentations marquées du nombre d'épines dendritiques et de synapses fonctionnelles dans une culture de neurones d'hippocampe, dépendantes de HGF/c-Met (Benoist 2014). La comparaison « plus puissant que le BDNF » provient de là. [2]

Modèle de maladie de Parkinson

Dans un modèle de rat à la 6-OHDA, Dihexa a amélioré la fonction motrice et préservé les neurones dopaminergiques, en accord avec la neuroprotection par HGF/c-Met (Kawas 2017 et travaux apparentés).

Biodisponibilité orale et pénétration cérébrale

Les travaux de 2013 ont comparé l'administration orale et sous-cutanée chez le rat et rapporté des effets comportementaux équivalents, le composé étant détectable dans le tissu cérébral et stable dans le sérum pendant des heures (McCoy 2013). C'est le fondement de l'affirmation selon laquelle il est « actif par voie orale » ; cela n'a pas été montré chez une autre espèce. [1]

Cognition humaine, maladie d'Alzheimer, « réparation du cerveau »

Il n'existe aucune étude de Dihexa chez l'humain. L'analogue apparenté fosgonimeton n'a pas atteint ses critères principaux dans des essais de phase 2/3 dans la maladie d'Alzheimer (LIFT-AD, 2024) †, ce qui constitue une preuve négative pertinente pour le mécanisme chez l'humain.

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Aucune toxicologie formelle ni donnée de sécurité humaine publiée. Les études chez les rongeurs aux doses efficaces n'ont rapporté aucune toxicité évidente sur 2–3 semaines.

Rapporté par la communauté

maux de tête, « brouillard mental » ou sur-stimulation, fatigue, irritabilité, changements d'humeur, rapports d'effet réduit avec le temps ; les utilisateurs par voie transdermique rapportent une irritation cutanée due au solvant.

Théorique. c'est la question principale. HGF/c-Met est l'une des voies de croissance et de survie les plus importantes dans le cancer ; la suractivation de c-Met favorise la croissance et la propagation tumorales dans de nombreux types de cancer, et les inhibiteurs de c-Met sont des médicaments anticancéreux autorisés. Un composé qui amplifie la signalisation HGF/c-Met de façon systémique pendant des semaines comporte un risque plausible, non testé, de promotion du cancer. Les effets sur le foie (où l'HGF est un signal régénératif clé) et sur le système cardiovasculaire sont également inconnus.

Interactions. aucune étudiée. Opposition théorique aux traitements anticancéreux inhibiteurs de c-Met (crizotinib, cabozantinib, capmatinib, tepotinib).

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

Marqueur	Pourquoi on le surveille
Aucun marqueur de laboratoire propre au composé n'est établi et aucun biomarqueur humain de l'activation de c-Met n'est disponible en pratique courante
Enzymes hépatiques (ALAT, ASAT)	l'HGF est un important signal de croissance du foie ; un bilan de base judicieux.
Statut de dépistage du cancer adapté à l'âge et au risque	la préoccupation théorique liée à c-Met en fait la considération la plus pertinente dans le cadrage même de la littérature, bien qu'aucun marqueur ne la capture directement.
Tension artérielle	structure dérivée de l'angiotensine ; aucun effet rapporté, à confirmer.
Auto-évaluations cognitives ou tests standardisés	le seul critère d'efficacité.
Bilans de base généraux (NFS, bilan métabolique complet)

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Reconstitution et manipulation

Dihexa est une poudre hydrophobe, et non un peptide standard, et ne se dissout pas dans l'. La pratique de la communauté utilise du DMSO, de l'éthanol ou une huile pour la préparation orale ou transdermique ; le DMSO fait passer à travers la peau tout ce qui y est dissous, y compris les contaminants. Le calculateur standard ne s'applique pas à ce composé.

Ouvrir dans le calculateur, prérempli →

6Souvent étudié avec

Rien dans la littérature. Dans les discussions de la communauté : Semax, Selank, Cerebrolysin et racétams dans le cadre d'« associations nootropes ». Aucune donnée d'association.

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

Région	Statut (vérifié le —)
États-Unis	Non approuvé par la FDA. Placé dans la catégorie 2 de la liste des substances en vrac de préparation magistrale de la FDA (2023), en raison du manque de données de sécurité
Union européenne	Non autorisé
Royaume-Uni	Non homologué
Australie	Non autorisé
Afrique du Sud	Non enregistré
Sport	Non spécifiquement nommé ; S0 (substances non autorisées) s'applique †

8Questions ouvertes

Le mécanisme HGF/c-Met est-il suffisant et sûr chez l'humain ? L'échec de fosgonimeton est une mise en garde.
Risque oncogène d'une potentialisation systémique chronique de c-Met — totalement non étudié.
Dihexa par voie orale atteint-il le cerveau humain à des concentrations significatives ?
Le composé est-il stable et correctement identifié dans l'approvisionnement du marché de la recherche, étant donné qu'il s'agit d'une petite molécule non standard ?
L'absorption transdermique via le DMSO n'a jamais été mesurée ; le dosage rapporté par la communauté par cette voie relève de la conjecture.

9Références

1McCoy AT et al. (2013). Evaluation of metabolically stabilized angiotensin IV analogs as procognitive/antidementia agents. J Pharmacol Exp Ther. PubMed · DOI
2Benoist CC et al. (2014). The procognitive and synaptogenic effects of angiotensin IV-derived peptides are dependent on activation of the hepatocyte growth factor/c-Met system. J Pharmacol Exp Ther. PubMed · DOI
3Benoist CC et al. (2011). Facilitation of hippocampal synaptogenesis and spatial memory by C-terminal truncated Nle1-angiotensin IV analogs. J Pharmacol Exp Ther. PubMed · DOI
4Wright JW, Harding JW (2015). The brain hepatocyte growth factor/c-Met receptor system: a new target for the treatment of Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. PubMed · DOI
5Kawas LH et al. (2011). Development of angiotensin IV analogs as hepatocyte growth factor/Met modifiers. J Pharmacol Exp Ther. PubMed · DOI
6FDA (2023). Bulk drug substances for compounding — dihexa category 2 listing. PubMed

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

10Communauté

fils du forum →

protocoles de la communauté qui l'incluent →

Les fils et protocoles sont visibles des membres. L'inscription est gratuite.

Effets indésirables auto-déclarés Phase 2

Pas encore assez de données. 0 des 50 membres nécessaires ont consigné ce composé pendant 4+ semaines. Nous n'affichons rien en dessous de 50, afin que personne ne puisse être identifié.

11Historique de la page

25 oct. 2026Profile published — awaiting medical review

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