Dihexa

PNB-0408, amida N-hexanoico-Tyr-Ile-(6) aminohexanoica, análogo da angiotensina IV

Cognição e neuro

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Resumo

Classe: Peptidomimético sintético de pequena molécula derivado da angiotensina IV; uma estrutura do tipo tripéptido protegida, com uma cabeça de ácido hexanoico e uma cauda de amida aminohexanoica que a tornam ativa por via oral e capaz de atravessar a barreira hematoencefálica
Mecanismo: Relata-se que se liga ao fator de crescimento dos hepatócitos (HGF) e amplifica fortemente a sinalização através do seu recetor c-Met, promovendo a formação de novas sinapses no hipocampo
Vias estudadas: Oral e subcutânea (ratos); intracerebroventricular (ratos); oral e transdérmica (comunidade)
Intervalo de doses relatado: Ratos: 2 mg/kg/dia por via oral ou subcutânea durante 2–3 semanas restauraram a memória em modelos de escopolamina e de ratos envelhecidos. Relatos da comunidade: 8–45 mg/dia por via oral ou aplicados na pele num veículo (DMSO ou semelhante). Não existe dose humana
Semivida: Relatada como longa em roedores (estável no sangue durante mais de 12 horas, estável em homogeneizado de cérebro), invulgar para um péptido; sem dados em humanos
Conservação: Pó: temperatura ambiente ou refrigerado, proteger da luz e da humidade. Pouco solúvel em água — tipicamente dissolvido em DMSO ou óleo, o que é em si uma preocupação de manuseamento
Estatuto regulamentar: Não aprovado em lado nenhum. Categoria 2 de composição da FDA (2023). Sem ensaios em humanos registados à data da revisão

As doses são as reportadas em estudos ou pela comunidade — nunca recomendações.

1O que é

O Dihexa foi concebido no laboratório de Joseph Harding e Jay Wright na Washington State University, com publicações em 2012–2014. O ponto de partida foi a angiotensina IV, um fragmento da hormona da tensão arterial angiotensina que tinha efeitos surpreendentes de melhoria da memória em ratos mas se degradava demasiado depressa para ser útil. O grupo remodelou-a numa molécula estável e lipossolúvel que podia ser engolida e passar para o cérebro. "Dihexa" refere-se aos seus dois grupos de seis carbonos (hexa).

A alegação de destaque que atraiu atenção — de que é "sete ordens de grandeza mais potente do que o BDNF" na formação de sinapses em cultura celular — provém do ensaio dos próprios inventores que compara a formação de espículas, e deve ser lida como uma comparação laboratorial de potência num único ensaio, não como uma medida do efeito num cérebro vivo. Uma empresa derivada (Athira Pharma) levou um análogo relacionado, o fosgonimeton (ATH-1017), para ensaios em humanos na doença de Alzheimer; esses ensaios falharam em 2022–2024. O próprio Dihexa nunca foi administrado a humanos em nenhum estudo publicado.

2Como se pensa que funciona

HGF/c-Met. O Dihexa liga-se ao HGF e torna-o um ativador muito mais eficaz do seu recetor c-Met, em ensaios celulares e, por inferência, no cérebro de rato (Benoist 2014). A sinalização HGF/c-Met apoia a sobrevivência dos neurónios, o crescimento das dendrites e a formação de sinapses.

Sinaptogénese. em neurónios do hipocampo em cultura aumenta a densidade das espículas dendríticas; em ratos propõe-se que repare ligações perdidas, em vez de apenas aumentar os níveis de neurotransmissores.

Angiotensina IV / IRAP. o composto de origem liga-se à aminopeptidase regulada pela insulina (IRAP, também designada recetor AT4); é debatido se o Dihexa mantém atividade relevante sobre a IRAP e os inventores preferem o mecanismo do HGF.

O bloqueio do c-Met anula o efeito. tanto em cultura celular como em experiências comportamentais em ratos, o que constitui a evidência mecanística mais forte.

Proposto: associa-se ao fator de crescimento dos hepatócitos para ativar o seu recetor, c-Met, levando os neurónios do hipocampo a formar novas sinapses (dados em animais).Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Memória em ratos com défice induzido por escopolamina e em ratos envelhecidos

Ratos a quem foi administrada escopolamina (um fármaco que bloqueia a formação da memória) e ratos envelhecidos mostraram ambos recuperação da aprendizagem espacial no labirinto aquático de Morris após Dihexa oral ou a 2 mg/kg/dia; o efeito foi bloqueado por um inibidor do c-Met (McCoy 2013, J Pharmacol Exp Ther; Benoist 2014, J Pharmacol Exp Ther). [1][2]

Formação de sinapses em neurónios em cultura

Aumentos marcados do número de espículas dendríticas e de sinapses funcionais em cultura de neurónios do hipocampo, dependentes do HGF/c-Met (Benoist 2014). A comparação "mais potente do que o BDNF" provém daqui. [2]

Modelo da doença de Parkinson

Num modelo de 6-OHDA em ratos, o Dihexa melhorou a função motora e preservou os neurónios dopaminérgicos, de acordo com a neuroproteção por HGF/c-Met (Kawas 2017 e trabalhos relacionados).

Biodisponibilidade oral e penetração no cérebro

O trabalho de 2013 comparou a administração oral e subcutânea em ratos e relatou efeitos comportamentais equivalentes, com o composto detetável no tecido cerebral e estável no soro durante horas (McCoy 2013). Esta é a base da alegação de que é "ativo por via oral"; não foi demonstrado em nenhuma outra espécie. [1]

Cognição humana, doença de Alzheimer, "reparação cerebral"

Não existem estudos do Dihexa em humanos. O análogo relacionado fosgonimeton não atingiu os objetivos primários em ensaios de fase 2/3 na doença de Alzheimer (LIFT-AD, 2024) †, o que constitui evidência negativa relevante para o mecanismo em humanos.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Não foram publicados dados formais de toxicologia nem de segurança em humanos. Estudos em roedores com doses eficazes não relataram toxicidade evidente ao longo de 2–3 semanas.

Reportado pela comunidade

cefaleia, "nevoeiro mental" ou sobreestimulação, cansaço, irritabilidade, alterações do humor, relatos de efeito reduzido ao longo do tempo; quem usa a via transdérmica relata irritação da pele causada pelo solvente.

Teóricos. esta é a questão principal. O HGF/c-Met é uma das vias de crescimento e sobrevivência mais importantes no cancro; a sobreativação do c-Met impulsiona o crescimento e a disseminação tumorais em muitos tipos de cancro, e os inibidores do c-Met são fármacos oncológicos aprovados. Um composto que amplifica a sinalização HGF/c-Met a nível sistémico durante semanas tem um risco plausível, não testado, de favorecer o cancro. Os efeitos no fígado (onde o HGF é um sinal regenerativo fundamental) e no sistema cardiovascular são também desconhecidos.

Interações. nenhuma estudada. Oposição teórica às terapêuticas oncológicas com inibidores do c-Met (crizotinib, cabozantinib, capmatinib, tepotinib).

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Marcador	Porque é vigiado
Não estão estabelecidos marcadores laboratoriais específicos do composto e não existe na prática de rotina nenhum biomarcador humano da ativação do c-Met
Enzimas hepáticas (ALT, AST)	o HGF é um importante sinal de crescimento do fígado; uma linha de base sensata.
Estado do rastreio oncológico adequado à idade e ao risco	a preocupação teórica com o c-Met faz disto a consideração mais relevante no enquadramento da própria literatura, embora nenhum marcador a capte diretamente.
Tensão arterial	estrutura derivada da angiotensina; não foi relatado efeito, vale a pena confirmar.
Autoavaliações cognitivas ou testes padronizados	a única medida de eficácia.
Painéis gerais de base (hemograma, painel metabólico completo)

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

O Dihexa é um pó hidrofóbico, não um péptido convencional, e não se dissolve em . A prática da comunidade usa DMSO, etanol ou um óleo para a preparação oral ou transdérmica; o DMSO transporta através da pele tudo o que nele estiver dissolvido, incluindo contaminantes. A calculadora padrão não se aplica a este composto.

Abrir na calculadora, pré-carregado →

6Estudado habitualmente em conjunto com

Nada na literatura. Na discussão da comunidade: Semax, Selank, Cerebrolysin e racetams como parte de "associações nootrópicas". Sem dados de combinação.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

Região	Estado (verificado em —)
Estados Unidos	Não aprovado pela FDA. Colocado na Categoria 2 da lista de substâncias a granel para composição da FDA (2023), citando a falta de dados de segurança
União Europeia	Não autorizado
Reino Unido	Não licenciado
Austrália	Não aprovado
África do Sul	Não registado
Desporto	Não mencionado especificamente; aplica-se a classe S0 (substâncias não aprovadas) †

8Questões em aberto

O mecanismo HGF/c-Met é suficiente e seguro em humanos? O fracasso do fosgonimeton é uma advertência.
Risco oncogénico da potenciação sistémica crónica do c-Met — completamente por estudar.
O Dihexa oral chega ao cérebro humano em concentrações significativas?
O composto é estável e está corretamente identificado nos produtos do mercado de investigação, dado tratar-se de uma pequena molécula não convencional?
A absorção transdérmica através do DMSO nunca foi medida; a dosagem da comunidade por esta via é adivinhação.

9Referências

1McCoy AT et al. (2013). Evaluation of metabolically stabilized angiotensin IV analogs as procognitive/antidementia agents. J Pharmacol Exp Ther. PubMed · DOI
2Benoist CC et al. (2014). The procognitive and synaptogenic effects of angiotensin IV-derived peptides are dependent on activation of the hepatocyte growth factor/c-Met system. J Pharmacol Exp Ther. PubMed · DOI
3Benoist CC et al. (2011). Facilitation of hippocampal synaptogenesis and spatial memory by C-terminal truncated Nle1-angiotensin IV analogs. J Pharmacol Exp Ther. PubMed · DOI
4Wright JW, Harding JW (2015). The brain hepatocyte growth factor/c-Met receptor system: a new target for the treatment of Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. PubMed · DOI
5Kawas LH et al. (2011). Development of angiotensin IV analogs as hepatocyte growth factor/Met modifiers. J Pharmacol Exp Ther. PubMed · DOI
6FDA (2023). Bulk drug substances for compounding — dihexa category 2 listing. PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

10Comunidade

tópicos do fórum →

protocolos da comunidade que o incluem →

Os tópicos e protocolos são visíveis para os membros. A adesão é gratuita.

Efeitos secundários autorreportados Fase 2

Ainda não há dados suficientes. 0 dos 50 membros necessários registaram este composto durante 4+ semanas. Não mostramos nada abaixo de 50, para que ninguém possa ser identificado.

11Histórico da página

25/10/2026Profile published — awaiting medical review

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