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Dihexa

PNB-0408, amida N-hexanoico-Tyr-Ile-(6) aminohexanoica, análogo de la angiotensina IV

Cognición y neuro
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1Qué es

Dihexa fue diseñado en el laboratorio de Joseph Harding y Jay Wright en la Universidad Estatal de Washington, y publicado en 2012–2014. El punto de partida fue la angiotensina IV, un fragmento de la hormona de la presión arterial angiotensina que tenía efectos sorprendentes de mejora de la memoria en ratas pero se degradaba demasiado rápido para ser útil. El grupo lo remodeló hasta obtener una molécula estable y liposoluble que podía ingerirse y llegar al cerebro. «Dihexa» se refiere a sus dos grupos de seis carbonos (hexa).

La afirmación principal que atrajo la atención, que es «siete órdenes de magnitud más potente que el BDNF» en la formación de sinapsis en cultivo celular, procede del propio ensayo de los inventores que compara la formación de espinas, y debe leerse como una comparación de potencia de laboratorio en un ensayo, no como una medida del efecto en un cerebro vivo. Una empresa derivada (Athira Pharma) llevó un análogo relacionado, fosgonimetón (ATH-1017), a ensayos en humanos para la enfermedad de Alzheimer; esos ensayos fracasaron en 2022–2024. El propio Dihexa nunca se ha administrado a humanos en ningún estudio publicado.

2Cómo se cree que funciona

HGF/c-Met. Dihexa se une al HGF y lo convierte en un activador mucho más eficaz de su receptor c-Met, en ensayos celulares y, por inferencia, en el cerebro de rata (Benoist 2014). La señalización HGF/c-Met favorece la supervivencia neuronal, el crecimiento de dendritas y la formación de sinapsis.
Sinaptogénesis. en neuronas hipocampales cultivadas aumenta la densidad de espinas dendríticas; en ratas se propone que repara conexiones perdidas en lugar de limitarse a aumentar los niveles de neurotransmisores.
Angiotensina IV / IRAP. el compuesto de origen se une a la aminopeptidasa regulada por insulina (IRAP, también llamada receptor AT4); se debate si Dihexa conserva una actividad IRAP significativa y los inventores prefieren el mecanismo HGF.
El bloqueo de c-Met anula el efecto. tanto en cultivo celular como en experimentos conductuales en ratas, que es la prueba mecanística más sólida.
Propuesto: se asocia con el factor de crecimiento de hepatocitos para activar su receptor, c-Met, lo que lleva a las neuronas del hipocampo a formar nuevas sinapsis (datos en animales).Esquema — sin escala

3Qué muestra la investigación

Memoria en ratas con deterioro por escopolamina y en ratas envejecidas

Las ratas tratadas con escopolamina (un fármaco que bloquea la formación de la memoria) y las ratas envejecidas mostraron un aprendizaje espacial restablecido en el laberinto acuático de Morris tras Dihexa oral o a 2 mg/kg/día; el efecto fue bloqueado por un inhibidor de c-Met (McCoy 2013, J Pharmacol Exp Ther; Benoist 2014, J Pharmacol Exp Ther). [1][2]

Formación de sinapsis en neuronas cultivadas

Aumentos marcados del número de espinas dendríticas y de sinapsis funcionales en cultivo de neuronas hipocampales, dependientes de HGF/c-Met (Benoist 2014). De aquí procede la comparación «más potente que el BDNF». [2]

Modelo de enfermedad de Parkinson

En un modelo de rata con 6-OHDA, Dihexa mejoró la función motora y preservó las neuronas dopaminérgicas, de forma coherente con la neuroprotección por HGF/c-Met (Kawas 2017 y trabajos relacionados).

Biodisponibilidad oral y penetración cerebral

El trabajo de 2013 comparó la dosificación oral y subcutánea en ratas y describió efectos conductuales equivalentes, con el compuesto detectable en tejido cerebral y estable en suero durante horas (McCoy 2013). Esta es la base de la afirmación de que es «activo por vía oral»; no se ha demostrado en ninguna otra especie. [1]

Cognición humana, enfermedad de Alzheimer, «reparación cerebral»

No existen estudios de Dihexa en humanos. El análogo relacionado fosgonimetón no alcanzó los criterios de valoración principales en ensayos de fase 2/3 en el Alzheimer (LIFT-AD, 2024) †, lo que es una evidencia negativa pertinente para el mecanismo en humanos.

4Efectos secundarios e interacciones reportados

Reportado en la literatura

No se han publicado toxicología formal ni datos de seguridad en humanos. Los estudios en roedores a dosis eficaces no describieron toxicidad evidente durante 2–3 semanas.

Reportado por la comunidad

dolor de cabeza, «niebla mental» o sobreestimulación, fatiga, irritabilidad, cambios de humor, informes de menor efecto con el tiempo; quienes lo usan por vía transdérmica refieren irritación de la piel por el disolvente.

Teórico. este es el problema principal. HGF/c-Met es una de las vías de crecimiento y supervivencia más importantes en el cáncer; la sobreactivación de c-Met impulsa el crecimiento y la diseminación tumorales en muchos tipos de cáncer, y los inhibidores de c-Met son medicamentos oncológicos aprobados. Un compuesto que amplifica de forma sistémica la señalización HGF/c-Met durante semanas tiene un riesgo plausible, sin probar, de favorecer el cáncer. También se desconocen los efectos sobre el hígado (donde el HGF es una señal regenerativa clave) y el sistema cardiovascular.

Interacciones. ninguna estudiada. Oposición teórica a los tratamientos oncológicos con inhibidores de c-Met (crizotinib, cabozantinib, capmatinib, tepotinib).

Marcadores que los investigadores suelen monitorizar

MarcadorPor qué se vigila
No hay marcadores de laboratorio específicos del compuesto establecidos y no se dispone en la práctica rutinaria de ningún biomarcador humano de activación de c-Met
Enzimas hepáticas (ALT, AST)el HGF es una señal importante de crecimiento hepático; una valoración basal sensata.
Estado del cribado de cáncer adecuado a la edad y al riesgola preocupación teórica por c-Met convierte esta en la consideración más pertinente en el propio planteamiento de la literatura, aunque ningún marcador la recoge directamente.
Presión arterialestructura derivada de la angiotensina; no se ha descrito ningún efecto, conviene confirmarlo.
Autovaloraciones cognitivas o pruebas estandarizadasla única medida de eficacia.
Paneles basales generales (CBC, CMP)

Gratis para todos. La información de seguridad nunca está tras un muro de pago.

5Reconstitución y manipulación

Dihexa es un polvo hidrófobo, no un péptido estándar, y no se disuelve en . La práctica de la comunidad usa DMSO, etanol o un aceite para la preparación oral o transdérmica; el DMSO arrastra a través de la piel todo lo que se disuelve en él, incluidos los contaminantes. La calculadora estándar no es aplicable a este compuesto.

Abrir en la calculadora, precargado →

6Estudiado habitualmente junto con

Nada en la literatura. En las conversaciones de la comunidad: Semax, Selank, Cerebrolysin y racetams como parte de «combinaciones nootrópicas». Sin datos de combinación.

Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.

7Estado regulatorio por región

RegiónEstado (verificado el —)
Estados UnidosNo aprobado por la FDA. Incluido en la Categoría 2 de la lista de sustancias a granel para preparación magistral de la FDA (2023), por falta de datos de seguridad
Unión EuropeaNo autorizado
Reino UnidoSin licencia
AustraliaNo aprobado
SudáfricaNo registrado
DeporteNo nombrado específicamente; se aplica S0 (sustancias no aprobadas) †

8Preguntas abiertas

  • ¿Es el mecanismo HGF/c-Met suficiente y seguro en humanos? El fracaso de fosgonimetón es una advertencia.
  • Riesgo oncogénico de la potenciación sistémica crónica de c-Met: completamente sin estudiar.
  • ¿Llega el Dihexa oral al cerebro humano a concentraciones significativas?
  • ¿Es el compuesto estable y está correctamente identificado en los productos del mercado de investigación, dado que es una molécula pequeña no estándar?
  • Nunca se ha medido la absorción transdérmica a través del DMSO; la dosificación de la comunidad por esta vía es conjetura.

9Referencias

  1. 1McCoy AT et al. (2013). Evaluation of metabolically stabilized angiotensin IV analogs as procognitive/antidementia agents. J Pharmacol Exp Ther. PubMed · DOI
  2. 2Benoist CC et al. (2014). The procognitive and synaptogenic effects of angiotensin IV-derived peptides are dependent on activation of the hepatocyte growth factor/c-Met system. J Pharmacol Exp Ther. PubMed · DOI
  3. 3Benoist CC et al. (2011). Facilitation of hippocampal synaptogenesis and spatial memory by C-terminal truncated Nle1-angiotensin IV analogs. J Pharmacol Exp Ther. PubMed · DOI
  4. 4Wright JW, Harding JW (2015). The brain hepatocyte growth factor/c-Met receptor system: a new target for the treatment of Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. PubMed · DOI
  5. 5Kawas LH et al. (2011). Development of angiotensin IV analogs as hepatocyte growth factor/Met modifiers. J Pharmacol Exp Ther. PubMed · DOI
  6. 6FDA (2023). Bulk drug substances for compounding — dihexa category 2 listing. PubMed

Las referencias se están resolviendo a identificadores PubMed/DOI; hasta entonces, los enlaces buscan la cita en PubMed.

† Nuestros revisores lo están confirmando con fuentes actuales.

10Comunidad

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Efectos secundarios autorreportados Fase 2

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11Historial de la página

25 oct 2026Profile published — awaiting medical review

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