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Cyclic peptide macrocycles

peptides macrocycliques, peptides cycliques, peptides contraints, macrocycles peptidiques, peptides « beyond rule of five »

Métabolisme et poids
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Note sur cette fiche. Cette page est une vue d'ensemble d'une classe, non le profil d'un composé unique. Elle explique pourquoi les peptides macrocycliques et cycliques sont devenus la principale direction du développement des médicaments peptidiques et renvoie aux profils individuels de cette bibliothèque. Les membres pris individuellement vont de médicaments autorisés depuis des décennies à des composés expérimentaux ; chacun a sa propre page. Aucune information de dose, de formulation ou d'usage figurant sur cette page ne s'applique à un produit précis.

1De quoi il s'agit

Cette page présente une stratégie chimique plutôt qu'un composé. La stratégie est simple à énoncer : prendre un peptide et le refermer en cycle.

Les peptides sont d'excellents ligands. Ils sont assez grands pour couvrir les surfaces larges et peu profondes où les protéines dialoguent entre elles — les interactions que les petites molécules ne parviennent généralement pas à bloquer. Mais un peptide linéaire est aussi un très mauvais médicament. Les protéases de l'intestin et du sang le découpent en quelques minutes. Il est trop polaire pour traverser les membranes. Il oscille entre de nombreuses conformations, de sorte que l'essentiel de son énergie de liaison sert à se figer dans une forme plutôt qu'à agripper sa cible. Ce sont les raisons pour lesquelles, pendant la plus grande partie de l'histoire du médicament, les peptides ont été soit des hormones injectées, soit rien du tout.

La cyclisation répond aux trois problèmes à la fois. Refermer la chaîne en macrocycle supprime les extrémités libres que les exopeptidases attaquent et contraint le squelette, de sorte que les endopeptidases ne peuvent plus le loger dans leur site actif. Elle fige la molécule dans une ou quelques conformations, ce qui lui fait payer une pénalité entropique bien plus faible lors de la liaison — et augmente donc l'affinité et la sélectivité. Enfin, le cycle contraint peut replier ses groupes amide polaires vers l'intérieur, en formant des liaisons hydrogène avec lui-même et en présentant une face moins polaire vers l'extérieur, ce qui est précisément ce qui permet à certains macrocycles de traverser les membranes.

La nature l'a découvert bien avant les chimistes médicinaux. Cyclosporine, daptomycin, vancomycin, les echinocandins, les polymyxins et bacitracin sont tous des peptides cycliques ou lipo-cycliques naturels, et plusieurs sont absorbés par voie orale d'une manière qu'aucun peptide linéaire de leur taille n'atteint. Le domaine moderne en est la version délibérée et conçue : cribler de vastes bibliothèques de macrocycles synthétiques contre une cible choisie, puis optimiser le cycle.

2Mode d'action supposé

Les avantages de la classe, énoncés précisément :

Résistance aux protéases. Pas d'extrémité N- ou C-terminale libre pour les aminopeptidases et les carboxypeptidases. Un squelette contraint est un mauvais substrat pour les endopeptidases. Les acides aminés non naturels et la N-méthylation ajoutent encore de la résistance.
Restriction conformationnelle. Moins de conformations accessibles signifie moins d'entropie perdue lors de la liaison, donc une affinité plus élevée et une meilleure sélectivité. C'est à lui seul le plus grand avantage en chimie médicinale.
Polarité effective réduite. Les liaisons hydrogène transannulaires — des groupes amide se liant entre eux à travers le cycle — masquent la polarité et permettent à la molécule de traverser les membranes. Ce comportement « caméléon » est la base mécanistique des peptides macrocycliques oraux.
Grande surface d'interaction. Un macrocycle présente plusieurs centaines d'ångströms carrés de surface de liaison, assez pour couvrir des interfaces protéine-protéine que les petites molécules ne peuvent pas aborder et qui nécessitaient auparavant des anticorps.
Demi-vie modulable. L'ajout de chaînes lipidiques apporte une liaison à l'albumine et une longue durée d'action ; la PEGylation fait de même ; les macrocycles simples peuvent être éliminés en quelques minutes lorsque c'est ce que l'on souhaite.
Ce que cela ne résout pas. La biodisponibilité orale reste faible en valeur absolue même lorsqu'elle est utile, de sorte que les doses orales sont élevées et que la formulation nécessite souvent un promoteur d'absorption. La synthèse est plus difficile et plus coûteuse que pour les petites molécules. Les macrocycles ne peuvent pas atteindre facilement les sites actifs enfouis qui conviennent aux petites molécules, et ils franchissent toujours mal la barrière hémato-encéphalique sans stratégie de délivrance dédiée (voir ANG1005 (#249)).
Non pas un mécanisme, mais une forme. Refermer un peptide en cycle ne laisse aucune extrémité libre que les enzymes digestives pourraient couper, et le cycle reste assez grand pour recouvrir une surface protéique plane sur laquelle une petite molécule n'a pas de prise — c'est l'argument en faveur de toute la classe.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Niveau A, decades of evidence

Peptides cycliques issus de produits naturels

Cyclosporine (un undécapeptide cyclique, absorbé par voie orale) a transformé la médecine de la transplantation à partir des années 1980 et reste utilisée. Daptomycin (un lipopeptide cyclique) est un antibiotique intraveineux de référence contre les infections à Gram positif résistantes. Ces composés ont établi que les peptides cycliques peuvent être de véritables médicaments, durables.

Médicaments peptidiques cycliques conçus et semi-synthétiques

Eptifibatide, un heptapeptide cyclique inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa fondé sur un motif de venin de serpent, dispose de preuves randomisées sur des critères de jugement cliniques dans les syndromes coronariens aigus et est utilisé depuis 1998. Pegcetacoplan, un dimère peptidique cyclique PEGylé inhibant le complément C3, est autorisé dans l'hémoglobinurie paroxystique nocturne et dans l'atrophie géographique. Zilucoplan, un inhibiteur peptidique macrocyclique du complément C5, est autorisé dans la myasthénie généralisée sur la base de l'essai randomisé RAISE. Motixafortide, un antagoniste cyclique de CXCR4, est autorisé pour la mobilisation des cellules souches dans le myélome multiple. Chacun de ces composés a son propre profil dans cette bibliothèque, avec le détail des essais.
Niveau A on surrogate endpoints, outcome data pending

Peptides macrocycliques oraux

C'est la frontière actuelle. Enlicitide (#247) est un peptide macrocyclique inhibiteur de PCSK9 administré par voie orale qui a réduit le LDL-C d'environ 60 % par rapport au placebo dans les essais de phase 3 — faisant par voie orale ce qui exigeait auparavant un anticorps injecté. Son essai de morbi-mortalité cardiovasculaire n'a pas encore livré de résultats. D'autres macrocycles oraux sont en développement contre le récepteur de l'interleukine-23, les intégrines et des interactions protéine-protéine intracellulaires. Si ce groupe tient ses promesses, il s'agit de l'évolution la plus importante de la chimie peptidique depuis trente ans ; dans le cas contraire, la classe reste ce qu'elle est déjà — une modalité efficace mais majoritairement injectable.
Niveau B/C

Peptides bicycliques et agrafés

Des peptides bicycliques construits sur un petit échafaudage sont entrés en essais en oncologie comme agents de ciblage tumoral et comme conjugués. Les peptides α-hélicoïdaux agrafés, qui verrouillent une hélice par un pont hydrocarboné, ont atteint les premiers essais cliniques contre des cibles intracellulaires telles que l'interaction p53–MDM2, avec des résultats mitigés. Prometteur, non prouvé.
Niveau D/C, enabling rather than therapeutic

Technologies de présentation (display) de peptides

La présentation sur ARNm et les méthodes apparentées permettent de générer et de cribler des bibliothèques de milliers de milliards de macrocycles contenant des acides aminés non naturels. C'est pourquoi le pipeline s'est étoffé si vite. Il s'agit d'une technologie de laboratoire, non de preuves cliniques. Usage dans la communauté : pratiquement rien de documenté à l'échelle de la classe. Les membres pris individuellement sont des médicaments sur ordonnance uniquement ou des médicaments expérimentaux. Lorsque « peptide cyclique » apparaît dans les discussions de la communauté, c'est généralement comme argument marketing sur la stabilité plutôt que comme affirmation significative concernant un composé précis — le terme décrit une chimie, pas un bénéfice.

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Il n'existe pas de profil de sécurité valable pour l'ensemble de la classe, et en revendiquer un serait erroné. Les effets indésirables de chaque membre suivent sa cible, non sa chimie : cyclosporine provoque une néphrotoxicité et une immunosuppression du fait de l'inhibition de la calcineurine ; daptomycin provoque une myopathie et élève la créatine kinase ; les inhibiteurs du complément comme pegcetacoplan et zilucoplan comportent un risque d'infection méningococcique et imposent une vaccination ; eptifibatide provoque des saignements et une thrombopénie. Lisez les profils individuels.

Rapporté par la communauté

rien de significatif à l'échelle de la classe.

Tendances existant bel et bien à l'échelle de la classe, énoncées avec prudence.

Interactions. spécifiques à chaque membre. La seule affirmation générale qui vaille la peine d'être faite est que les grands peptides cycliques naturels, lipophiles, ont un bilan d'interactions moins bon que les petits peptides conçus.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

Il n'existe pas d'ensemble de marqueurs valable pour toute la classe, et en inventer un serait trompeur — la surveillance suit la cible, non le cycle. Ce qu'il vaut la peine d'énoncer à l'échelle de la classe :

MarqueurPourquoi on le surveille
Les marqueurs suivent le mécanisme. Les inhibiteurs du complément exigent des marqueurs d'hémolyse (LDH, hémoglobine, réticulocytes) et des preuves de vaccination méningococcique ; les inhibiteurs de la calcineurine exigent la créatinine, le DFGe et les concentrations résiduelles du médicament ; l'antibiotique exige la créatine kinase ; l'inhibiteur de PCSK9 exige un bilan lipidique. Chaque profil indique les siens
Le suivi thérapeutique pharmacologique est particulièrement pertinent pour les macrocycles issus de produits naturels. La mesure des concentrations résiduelles de cyclosporine relève de la pratique courante parce que l'absorption est variable et la fenêtre thérapeutique étroite. Une absorption orale variable est une propriété récurrente des macrocycles absorbés par voie orale, de sorte que cette question se posera de nouveau avec les nouveaux agents oraux
Anticorps anti-médicamentpas en routine, mais la mesure à envisager pour tout médicament peptidique en cas de perte d'effet inexpliquée.
Fonction rénale et hépatiquepertinente dans la majeure partie de la classe, parce que la voie d'élimination détermine l'exposition et parce que plusieurs membres sont eux-mêmes néphrotoxiques ou métabolisés par le foie.
Tolérance gastro-intestinale, pour les macrocycles orauxil s'agit d'une question de formulation plutôt que d'une mesure de laboratoire, mais c'est le facteur limitant pratique pour les membres les plus récents.

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Formulation et contexte d'administration

Rien, à l'échelle de la classe, ne se transpose à un produit précis. Les peptides cycliques sont généralement plus stables en solution et à température ambiante que les peptides linéaires de taille comparable, ce qui explique en partie leur intérêt, mais chaque produit autorisé a ses propres exigences de conservation et de préparation fixées par sa notice — des seringues sous-cutanées préremplies aux perfusions intraveineuses préparées à l'hôpital, en passant par les comprimés oraux contenant des promoteurs d'absorption. Il n'existe aucun contexte d'auto-préparation pour un membre autorisé de cette classe, ni aucune indication générale qui puisse être donnée ici de façon responsable. Voir les profils individuels pour la manipulation réelle de chaque produit.

6Souvent étudié avec

Les membres autorisés et en phase avancée disposant de leur propre profil dans cette bibliothèque : - Pegcetacoplan — peptide cyclique PEGylé, inhibiteur du complément C3. - Zilucoplan — peptide macrocyclique, inhibiteur du complément C5. - Motixafortide — peptide cyclique antagoniste de CXCR4. - Eptifibatide — heptapeptide cyclique inhibiteur de la GPIIb/IIIa plaquettaire. - Cyclosporine — undécapeptide cyclique naturel inhibiteur de la calcineurine. - Daptomycin — antibiotique lipopeptidique cyclique naturel. - Enlicitide (#247) — peptide macrocyclique oral inhibiteur de PCSK9, en phase avancée. Stratégies voisines traitées ailleurs dans la bibliothèque : lipidation et liaison à l'albumine pour prolonger la demi-vie (voir semaglutide (#3), insulin icodec (#241)), fusion Fc (insulin efsitora alfa (#242)) et conjugués peptide-médicament pour une délivrance ciblée (melflufen (#248), ANG1005 (#249)).

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisPlusieurs membres autorisés (cyclosporine, daptomycin, eptifibatide, pegcetacoplan, zilucoplan, motixafortide et d'autres). Plusieurs sont expérimentaux, dont des peptides macrocycliques oraux en phase 3
Union européenneLes mêmes membres y sont autorisés ; pipeline expérimental parallèle à celui des États-Unis
Royaume-UniLes mêmes membres y sont autorisés
AustralieLes mêmes membres sont enregistrés auprès de la TGA †
Afrique du SudPlusieurs membres autorisés sont enregistrés auprès de la SAHPRA ; la couverture est plus restreinte qu'aux États-Unis et dans l'UE †
SportDépend du membre. Les hormones peptidiques et les facteurs de croissance sont interdits au titre de la classe WADA S2, qu'ils soient cycliques ou non ; la plupart des médicaments peptidiques cycliques présentés ici ne sont pas pertinents pour la performance et ne sont pas listés. Toute substance non approuvée relève de S0. Vérifier la liste en vigueur pour le composé concerné

8Questions ouvertes

  • Les peptides macrocycliques oraux apportent-ils un bénéfice sur des critères de jugement cliniques, et pas seulement une modification de marqueurs de substitution — l'essai de morbi-mortalité cardiovasculaire d'enlicitide est le premier véritable test.
  • Le problème de la biodisponibilité orale peut-il être résolu de façon générale, ou chaque macrocycle oral réussi restera-t-il une réussite sur mesure ?
  • Les macrocycles peuvent-ils être amenés à atteindre de façon fiable des cibles intracellulaires, ce qui ouvrirait le vaste ensemble d'interactions protéine-protéine aujourd'hui considérées comme non ciblables ?
  • La délivrance au système nerveux central peut-elle être résolue pour cette classe sans plateforme navette distincte ?
  • Comment le coût et l'échelle de fabrication se comparent-ils à ceux des petites molécules et des anticorps lorsque les macrocycles oraux atteignent des indications à l'échelle de populations entières ?
  • Les technologies de présentation qui génèrent ces bibliothèques trouveront-elles des cibles que ni les petites molécules ni les anticorps ne peuvent aborder, ce qui est la version la plus forte de la promesse de cette classe ?

9Références

  1. 1Vinogradov AA, Yin Y, Suga H (2019). Macrocyclic peptides as drug candidates: recent progress and remaining challenges. J Am Chem Soc. PubMed · DOI
  2. 2Zorzi A, Deyle K, Heinis C (2017). Cyclic peptide therapeutics: past, present and future. Curr Opin Chem Biol. PubMed · DOI
  3. 3Driggers EM, Hale SP, Lee J, Terrett NK (2008). The exploration of macrocycles for drug discovery — an underexploited structural class. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
  4. 4Muttenthaler M, King GF, Adams DJ, Alewood PF (2021). Trends in peptide drug discovery. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
  5. 5Over B et al. (2016). Structural and conformational determinants of macrocycle cell permeability. Nat Chem Biol. PubMed · DOI
  6. 6Johns DG et al. (2023). Orally bioavailable macrocyclic peptide that inhibits binding of PCSK9 to the low-density lipoprotein receptor. Circulation. PubMed · DOI
  7. 7Huang Y, Wiedmann MM, Suga H (2019). RNA display methods for the discovery of bioactive macrocycles. Chem Rev. PubMed · DOI
  8. 8Walensky LD, Bird GH (2014). Hydrocarbon-stapled peptides: principles, practice, and progress. J Med Chem. PubMed · DOI

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

10Communauté

0
fils du forum →
0
protocoles de la communauté qui l'incluent →

Les fils et protocoles sont visibles des membres. L'inscription est gratuite.

Effets indésirables auto-déclarés Phase 2

Pas encore assez de données. 0 des 50 membres nécessaires ont consigné ce composé pendant 4+ semaines. Nous n'affichons rien en dessous de 50, afin que personne ne puisse être identifié.

11Historique de la page

31 oct. 2026Profile published — awaiting medical review

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