ANG1005

ANG1005, paclitaxel trevatide, GRN1005 ; plateforme : Angiopep-2, conjugués « Engineered Peptide Compound »

Oncologie et imagerie

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Résumé

Classe: Conjugué peptide-médicament : Angiopep-2, un peptide de 19 acides aminés dérivé de la séquence de l'aprotinine, lié de façon covalente à trois molécules de paclitaxel
Mécanisme: Le peptide Angiopep-2 se lie à LRP1 sur l'endothélium des capillaires cérébraux et traverse la barrière hémato-encéphalique par transcytose médiée par récepteur, emportant avec lui sa charge chimiothérapeutique
Voies étudiées: Perfusion intraveineuse, toutes les trois semaines
Demi-vie: Courte dans le plasma ; le conjugué est éliminé en quelques heures, le paclitaxel étant libéré à l'intérieur des cellules †
Conservation: Produit cytotoxique expérimental manipulé et préparé par la pharmacie hospitalière selon le protocole de l'essai
Statut réglementaire: Non autorisé nulle part. Désignation Fast Track de la FDA accordée pour les métastases cérébrales du cancer du sein ; statut de développement incertain au moment de la révision †

Les doses sont celles rapportées dans les études ou par la communauté — jamais des recommandations.

1De quoi il s'agit

La barrière hémato-encéphalique est le problème central de la neuro-oncologie et du développement de médicaments du SNC en général : les jonctions serrées entre les cellules endothéliales des capillaires cérébraux, ainsi que des pompes d'efflux actives, empêchent la plupart des molécules volumineuses ou polaires d'entrer. Le paclitaxel est une chimiothérapie très efficace qui pénètre à peine dans le cerveau, raison pour laquelle les métastases cérébrales sont souvent traitées par radiothérapie plutôt que par des médicaments.

L'Angiopep-2 est un peptide de 19 acides aminés dérivé du domaine Kunitz de l'aprotinine, sélectionné pour sa capacité à se lier à LRP1 (protéine 1 apparentée au récepteur des lipoprotéines de basse densité), un récepteur fortement exprimé sur l'endothélium des capillaires cérébraux et sur de nombreuses cellules tumorales. LRP1 fait traverser ses ligands à travers la cellule endothéliale par transcytose. Conjuguez un médicament à l'Angiopep-2 et, en principe, il traverse avec lui. L'ANG1005 est cette idée sous sa forme la plus aboutie : trois molécules de paclitaxel fixées à un seul peptide Angiopep-2.

Ce profil couvre à la fois le composé spécifique et la plateforme, car l'idée de plateforme — un peptide court servant de navette à des molécules qui ne peuvent pas franchir la barrière par elles-mêmes — importe davantage qu'un conjugué en particulier. Tout cela est expérimental ; rien de cette plateforme n'est autorisé.

2Mode d'action supposé

Liaison à LRP1. L'Angiopep-2 se lie à LRP1 sur la face luminale des cellules endothéliales des capillaires cérébraux. LRP1 est un récepteur éboueur doté de nombreux ligands naturels et fortement exprimé au niveau de la barrière.

Transcytose médiée par récepteur. Le complexe peptide-récepteur est internalisé dans une vésicule, transporté à travers la cellule endothéliale et libéré du côté cérébral. Il s'agit d'une voie de transport active, distincte de la diffusion passive ou d'une perturbation de la barrière.

Libération de la charge utile. Une fois dans le tissu cérébral et capté par les cellules tumorales — qui expriment souvent elles aussi LRP1 — le clivage par des estérases libère le paclitaxel, qui stabilise les microtubules et tue les cellules en division.

Évitement de l'efflux. Comme le conjugué traverse à l'intérieur d'une vésicule plutôt qu'à travers la membrane, il serait moins soumis à l'efflux par la glycoprotéine P que le paclitaxel libre.

Généralité de la plateforme. Le même peptide a été conjugué à d'autres charges utiles, notamment d'autres cytotoxiques, des fragments d'anticorps, des enzymes pour les maladies de surcharge lysosomale et des acides nucléiques, dans des travaux précliniques. Des approches de navette apparentées utilisent des ligands du récepteur de la transferrine ou du récepteur de l'insuline plutôt que de LRP1.

Un peptide qui emprunte LRP1, un transporteur que le cerveau utilise déjà, pour faire franchir la barrière hémato-encéphalique à trois molécules de paclitaxel. Le peptide est la clé ; le médicament est la cargaison, et il ne pourrait pas passer seul.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Métastases cérébrales du cancer du sein, phase 2

Un essai de phase 2 de l'ANG1005 chez des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-négatif avec métastases cérébrales récidivantes, incluant une cohorte de carcinomatose leptoméningée, a rapporté un contrôle de la maladie intracrânienne et un taux de réponse objective intracrânienne de l'ordre de 15–20 %, avec un bénéfice clinique dans un sous-groupe et des chiffres de survie globale médiane que le promoteur a présentés comme favorables par rapport à une comparaison historique (Kumthekar 2020, Clin Cancer Res). Un seul bras, avec une comparaison historique plutôt que randomisée — c'est le plafond des preuves actuelles. [1]

Phase 1 et début de phase 2 dans les tumeurs cérébrales

Des essais de phase 1 dans le gliome de haut grade récidivant et dans les tumeurs solides avec métastases cérébrales ont établi une posologie de 550–650 mg/m² toutes les trois semaines et rapporté des réponses radiographiques chez une minorité, avec une toxicité compatible avec celle du paclitaxel (Drappatz 2013, Clin Cancer Res ; Kurzrock 2012, Mol Cancer Ther). [2][3]

Preuves directes de pénétration cérébrale

Des études chirurgicales mesurant le médicament dans le tissu tumoral cérébral réséqué après perfusion ont rapporté du paclitaxel détectable dans la tumeur à des concentrations supérieures à celles qu'atteint le paclitaxel libre. C'est la preuve de soutien la plus importante pour la plateforme, car elle porte directement sur le mécanisme plutôt que de le déduire des taux de réponse.

Non évaluénon rapportée

Phase 3

Un essai randomisé de phase 3 dans la maladie leptoméningée issue d'un cancer du sein (ANGLeD) a été lancé. Aucun résultat positif de phase 3 n'a été publié et le statut actuel du programme n'est pas clair †. Les lecteurs ne doivent pas supposer que le médicament est en développement actif à un stade avancé.

Niveau C/D

La plateforme au-delà de l'ANG1005

Des charges utiles conjuguées à l'Angiopep ont montré un acheminement vers le cerveau dans des modèles de rongeurs pour plusieurs classes de molécules. Presque tout cela est préclinique. Le domaine plus large des navettes cérébrales médiées par récepteur a produit un succès clinique notable dans une autre modalité (une enzyme de fusion se liant au récepteur de la transferrine pour une maladie de surcharge lysosomale, autorisée au Japon), ce qui soutient le principe général sans valider ce peptide en particulier. Usage communautaire : pratiquement rien de documenté. Un conjugué cytotoxique intraveineux expérimental ; il n'existe aucun usage auto-administré ni aucune voie plausible vers un tel usage.

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Littérature. La toxicité dans les essais était essentiellement celle du paclitaxel — neutropénie (souvent limitant la dose), anémie, alopécie, neuropathie périphérique, fatigue, nausées, hypersensibilité et réactions à la perfusion. L'hypersensibilité est pertinente parce que le conjugué évite le véhicule Cremophor utilisé dans le paclitaxel conventionnel, mais la charge utile elle-même reste pertinente sur le plan immunologique †.

Graves. neutropénie fébrile et infection ; neuropathie périphérique pouvant être cumulative et persistante.

Rapporté par la communauté

aucun ; il n'existe aucun usage communautaire.

Théorique. LRP1 est largement exprimé en dehors du cerveau, notamment dans le foie, les poumons et le tissu vasculaire, de sorte que « ciblé sur le cerveau » surestime la sélectivité — la plateforme améliore l'accès au cerveau sans confiner le médicament au cerveau. Un système d'acheminement qui ouvre une voie vers le SNC soulève aussi la question de ce qu'il pourrait faire traverser d'autre, ce qui est pertinent pour l'évaluation de la sécurité de la plateforme en général.

Interactions. comme pour le paclitaxel — les inhibiteurs et inducteurs du CYP2C8 et du CYP3A4 modifient l'exposition ; myélosuppression et neuropathie additives avec d'autres cytotoxiques ; vaccins vivants contre-indiqués pendant le traitement.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

D'après les protocoles des essais et la prise en charge de la toxicité du paclitaxel :

Marqueur	Pourquoi on le surveille
Réponse intracrânienne en IRM avec contraste (critères RANO-BM)	le critère qui détermine si le concept d'acheminement fonctionne cliniquement.
Cytologie du liquide céphalorachidien	dans la maladie leptoméningée, la mesure directe de la maladie dans le compartiment que le médicament est conçu pour atteindre.
Examen neurologique et fonction neurocognitive rapportée par le patient	les métastases cérébrales provoquent des déficits ; leur amélioration ou leur stabilisation est le résultat cliniquement significatif.
Numération formule sanguine avec formule leucocytaire	la neutropénie limite la dose ; contrôlée avant chaque cycle.
Gradation de la neuropathie périphérique	toxicité cumulative du paclitaxel, évaluée à chaque cycle.
Enzymes hépatiques et bilirubine	le paclitaxel est métabolisé par le foie.
Réponse de la maladie extracrânienne	car l'exposition systémique est importante, et non confinée au cerveau.
Concentration du médicament dans le tissu tumoral réséqué	uniquement dans des études chirurgicales dédiées, mais c'est la mesure qui teste réellement la plateforme.

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Formulation et contexte d'administration

Conjugué cytotoxique intraveineux expérimental, fourni et préparé par la pharmacie hospitalière selon le protocole de l'essai avec l'ensemble des procédures de manipulation des cytotoxiques, administré en perfusion toutes les trois semaines avec la prémédication et la surveillance habituelles. Il n'existe aucune forme ambulatoire, orale ou auto-administrée, aucune indication de pour quiconque en dehors d'une pharmacie, et rien dans cette section ne s'applique à un autre cadre.

6Souvent étudié avec

Radiothérapie (panencéphalique ou stéréotaxique) comme comparateur standard dans les métastases cérébrales ; trastuzumab et autres agents dirigés contre HER2 dans la maladie HER2-positive, où d'autres approches s'appliquent ; melflufen (#248) comme l'autre conjugué peptide-médicament de cette bibliothèque. Conceptuellement proches : les plateformes de navettes cérébrales utilisant le récepteur de la transferrine et le récepteur de l'insuline, et les radiopharmaceutiques peptidiques, qui utilisent le ciblage peptidique à une autre fin.

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

Région	Statut (vérifié le —)
États-Unis	Non approuvé par la FDA ; expérimental. Désignation Fast Track accordée pour les métastases cérébrales du cancer du sein ; statut de développement actuel incertain †
Union européenne	Non autorisé ; expérimental
Royaume-Uni	Non autorisé
Australie	Non approuvé
Afrique du Sud	Non enregistré
Sport	Non pertinent ; une chimiothérapie cytotoxique n'est pas un agent dopant et n'est pas listée

8Questions ouvertes

Si un essai randomisé peut montrer un bénéfice en survie ou en qualité de vie, ce qu'aucun essai n'a encore fait.
Quelle part de l'activité observée relève de l'acheminement vers le cerveau plutôt que de l'effet systémique du paclitaxel.
Si la transcytose médiée par LRP1 sature aux doses thérapeutiques, plafonnant la quantité de médicament pouvant être acheminée.
Si la plateforme Angiopep fonctionne mieux avec une charge utile autre qu'un taxane — un agent ciblé, un fragment d'anticorps ou une enzyme.
Quel est réellement le statut de développement actuel de l'ANG1005 †.

9Références

1Kumthekar P et al. (2020). ANG1005, a brain-penetrating peptide-drug conjugate, shows activity in patients with breast cancer with leptomeningeal carcinomatosis and recurrent brain metastases. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
2Drappatz J et al. (2013). Phase I study of GRN1005 in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
3Kurzrock R et al. (2012). Safety, pharmacokinetics, and activity of GRN1005, a novel conjugate of angiopep-2, a peptide facilitating brain penetration, and paclitaxel, in patients with advanced solid tumors. Mol Cancer Ther. PubMed · DOI
4Demeule M et al. (2008). Identification and design of peptides as a new drug delivery system for the brain. J Pharmacol Exp Ther. PubMed · DOI
5Régina A et al. (2008). Antitumour activity of ANG1005, a conjugate between paclitaxel and the new brain delivery vector Angiopep-2. Br J Pharmacol. PubMed · DOI
6Demeule M et al. (2008). Involvement of the low-density lipoprotein receptor-related protein in the transcytosis of the brain delivery vector Angiopep-2. J Neurochem. PubMed · DOI

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

10Communauté

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Effets indésirables auto-déclarés Phase 2

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11Historique de la page

31 oct. 2026Profile published — awaiting medical review

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