Motixafortide
BL-8040, BKT140, 4F-benzoyl-TN14003, Aphexda
1De quoi il s'agit
Le motixafortide est issu d'une lignée de peptides développés d'abord au Japon comme agents anti-VIH (T22 et T140), car CXCR4 est un corécepteur que le virus utilise pour pénétrer dans les cellules. CXCR4 s'est révélé bien plus important pour une autre raison : avec sa chimiokine partenaire CXCL12, il maintient les cellules souches hématopoïétiques ancrées dans les niches de la moelle osseuse. Le bloquer les libère. Le premier médicament à exploiter ce mécanisme, le plerixafor, est une petite molécule autorisée en 2008. Le motixafortide se lie à CXCR4 bien plus fortement et plus longtemps, ce qui produit une libération de cellules souches plus importante et plus durable à partir d'une seule injection.
Lors d'une autogreffe de cellules souches dans le myélome multiple, les propres cellules souches du patient doivent être recueillies en nombre suffisant avant une chimiothérapie à haute dose. De nombreux patients, en particulier après une induction comprenant du lenalidomide, ne mobilisent pas assez de cellules avec le G-CSF seul et nécessitent plusieurs jours d'aphérèse. Le motixafortide a été approuvé par la FDA en septembre 2023 pour être utilisé avec le filgrastim dans ce contexte.
2Mode d'action supposé
3Ce que montre la recherche
Mobilisation des cellules souches dans le myélome multiple
Mobilisation pour la thérapie génique et la drépanocytose
Cancer du pancréas (avec inhibiteur de point de contrôle et chimiothérapie)
Leucémie aiguë myéloïde (chimiosensibilisation)
4Effets indésirables et interactions rapportés
Rapporté dans la littérature
Les réactions au site d'injection ont été quasi systématiques dans GENESIS (environ 73 %, notamment douleur, érythème et prurit), accompagnées de bouffées vasomotrices, de prurit et de douleurs dorsales ; la plupart étaient transitoires et disparaissaient en quelques heures. Des réactions anaphylactiques ont été rapportées, et la notice impose une prémédication par un antihistaminique, un anti-H2 et un antiémétique ainsi qu'une surveillance d'une heure après l'injection. Une hypoxie et une hypotension peuvent survenir de manière aiguë. Risques théoriques partagés avec le plerixafor : mobilisation de cellules tumorales dans le greffon (non observée comme un problème clinique dans le myélome), hyperleucocytose et splénomégalie avec rupture (rapportée avec le G-CSF).Rapporté par la communauté
aucun documenté.Théorique. le blocage de CXCR4 affecte la circulation des cellules immunitaires ; les effets d'une administration prolongée (comme dans les essais en cancérologie) ne sont pas entièrement caractérisés.
Interactions. aucune sur le plan pharmacocinétique. L'administration conjointe avec le G-CSF est l'usage prévu et ses effets s'additionnent. Ne doit pas être administré aux patients atteints de leucémie pour un recueil autologue (risque de mobiliser des cellules malignes).
Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment
Selon la notice et la pratique de la greffe :
| Marqueur | Pourquoi on le surveille |
|---|---|
| Numération des cellules CD34+ dans le sang périphérique | mesurée le matin de l'aphérèse pour décider s'il faut procéder au recueil et pendant combien de temps ; le marqueur d'efficacité central. |
| Numération des globules blancs | augmente fortement sous G-CSF associé au motixafortide ; des valeurs très élevées justifient un report. |
| Numération plaquettaire | l'aphérèse abaisse les plaquettes ; contrôlée avant chaque séance. |
| Signes vitaux et saturation en oxygène pendant une heure après l'injection | en raison des mises en garde concernant l'anaphylaxie et l'hypoxie. |
| Délai de prise de greffe des neutrophiles et des plaquettes après la greffe | la mesure en aval de la qualité du greffon. |
| Taille de la rate | en cas de douleur dans l'hypocondre gauche pendant la mobilisation. |
Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.
5Reconstitution et manipulation
Produit de pharmacie hospitalière. Chaque flacon contient 62 mg de motixafortide , avec du chlorure de sodium à 0.9% pour obtenir 62 mg/mL ; la dose calculée selon le poids est prélevée et injectée par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la prémédication étant administrée 30–60 minutes avant. Les doses supérieures à 2 mL sont réparties entre plusieurs sites. Le calculateur ne s'applique pas.
6Souvent étudié avec
Filgrastim (G-CSF) comme partenaire obligatoire ; plerixafor comme membre de la classe servant de comparateur (non peptidique) ; pembrolizumab et chimiothérapie dans le cancer du pancréas ; natalizumab dans la mobilisation chez les patients drépanocytaires. Peptides apparentés ciblant CXCR4 sur ce site : radiotraceurs peptidiques comme le pentixafor (un agent TEP ciblant CXCR4), s'il est couvert dans le lot consacré à l'imagerie.
Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.
7Statut réglementaire par région
| Région | Statut (vérifié le —) |
|---|---|
| États-Unis | Approuvé par la FDA en septembre 2023 (Aphexda) en association avec le filgrastim pour mobiliser les cellules souches hématopoïétiques en vue de leur recueil et d'une autogreffe dans le myélome multiple |
| Union européenne | Non autorisé ; statut de la demande d'autorisation de mise sur le marché † |
| Royaume-Uni | Sans licence |
| Australie | Non approuvé |
| Afrique du Sud | Non enregistré |
| Sport (WADA) | Non spécifiquement répertorié ; les agents de mobilisation des cellules souches ne sont pas une classe améliorant la performance, mais tout usage en dehors des indications autorisées relève de S0. Vérifier la liste en vigueur † |
8Questions ouvertes
- Efficacité, rapport coût-efficacité et qualité du greffon en comparaison directe avec le plerixafor ; seules des comparaisons historiques existent.
- Le blocage de CXCR4 améliore-t-il les résultats de l'immunothérapie dans les tumeurs pancréatiques ou d'autres tumeurs « froides » dans des essais randomisés ?
- Utilisation chez les donneurs allogéniques et dans des affections non malignes comme la thérapie génique de la drépanocytose.
9Références
- 1Crees ZD et al. (2023). Motixafortide and G-CSF to mobilize hematopoietic stem cells for autologous transplantation in multiple myeloma: a randomized phase 3 trial (GENESIS). Nat Med. PubMed · DOI
- 2Bockorny B et al. (2020). BL-8040, a CXCR4 antagonist, in combination with pembrolizumab and chemotherapy for pancreatic cancer: the COMBAT trial. Nat Med. PubMed · DOI
- 3Peled A et al. (2014). The high-affinity CXCR4 antagonist BKT140 is safe and induces a robust mobilization of human CD34+ cells in patients with multiple myeloma. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
- 4Tamamura H et al. (2003). Enhancement of the T140-based pharmacophores leads to the development of more potent and bio-stable CXCR4 antagonists. Org Biomol Chem [verify]. PubMed · DOI
- 5Abraham M et al. (2017). Single dose of the CXCR4 antagonist BL-8040 induces rapid mobilization for the collection of human CD34+ cells in healthy volunteers. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
- 6Aphexda US prescribing information (2023); FDA Drug Trials Snapshot: Aphexda. PubMed
Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.
† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.
10Communauté
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Effets indésirables auto-déclarés Phase 2
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