Cyclic peptide macrocycles
大环肽、环肽、构象限制肽、肽大环化合物、「超越五规则」肽
1这是什么
本页概述的是一种化学策略，而非某一化合物。这一策略说起来很简单：取一条肽链，将其闭合成环。
肽是出色的结合分子。它们足够大，能够覆盖蛋白质之间相互作用的宽阔而平坦的表面——小分子通常无法阻断这类相互作用。但线性肽作为药物也非常糟糕。肠道和血液中的蛋白酶会在数分钟内将其切碎。它的极性太强，无法穿过细胞膜。它在多种构象之间不断变换，因此大部分结合能被消耗在固定构象上，而不是用于抓牢靶点。正是这些原因，在制药史的大部分时间里，肽要么是注射用激素，要么根本不成其为药物。
环化可同时解决这三个问题。将肽链闭合成大环，可去除外肽酶攻击的游离末端，并限制骨架，使内肽酶无法将其嵌入活性位点。环化将分子锁定在一种或少数几种构象中，因此结合时付出的熵代价要小得多——从而提高亲和力和选择性。此外，受限的环可以将其极性酰胺基团向内折叠，形成分子内氢键，对外呈现极性较低的一面，这正是部分大环能够穿过细胞膜的原因。
自然界远早于药物化学家发现了这一点。Cyclosporine、daptomycin、vancomycin、echinocandins、polymyxins 和 bacitracin 均为天然环肽或脂环肽，其中数种能够口服吸收，而同等大小的线性肽均无法做到。现代这一领域则是其有意为之的设计版本：针对选定靶点筛选庞大的合成大环库，然后对环进行优化。
2推测的作用机制
该类别的优势，准确表述如下：
3研究显示了什么
天然产物环肽
设计及半合成环肽药物
口服大环肽
双环肽与订书肽
肽展示技术
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
不存在适用于整个类别的安全性特征，声称存在则是错误的。每个成员的不良反应取决于其靶点，而非其化学结构：cyclosporine 因抑制钙调神经磷酸酶而导致肾毒性和免疫抑制；daptomycin 可引起肌病并升高肌酸激酶；pegcetacoplan 和 zilucoplan 等补体抑制剂存在脑膜炎球菌感染风险，需要接种疫苗；eptifibatide 可导致出血和血小板减少。请阅读各个档案。社区报告
类别层面无有意义的信息。确实存在的类别层面规律（审慎表述）.
相互作用。 因成员而异。唯一值得作出的一般性陈述是：体积大、亲脂性强的天然环肽，其相互作用记录比小型设计环肽更差。
研究者常监测的指标
不存在适用于整个类别的监测指标组合，编造一套会产生误导——监测取决于靶点，而非环结构。在类别层面值得说明的是：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 监测指标取决于作用机制。补体抑制剂需要溶血指标（LDH、血红蛋白、网织红细胞）及脑膜炎球菌疫苗接种记录；钙调神经磷酸酶抑制剂需要肌酐、eGFR 和药物谷浓度；该抗生素需要肌酸激酶；该 PCSK9 抑制剂需要血脂检查。每个档案均列出各自的指标 | |
| 治疗药物监测对天然产物大环肽尤为相关。Cyclosporine 谷浓度监测是标准做法，因为其吸收存在变异且治疗窗窄。吸收变异是口服吸收大环肽反复出现的特性，因此这一问题在新型口服药物中还会再次出现 | |
| 抗药抗体 | 并非常规检测，但对于任何出现不明原因疗效丧失的肽类药物，这是值得考虑的检测项目。 |
| 肾功能和肝功能 | 与该类别大多数成员相关，因为清除途径决定暴露量，且有多个成员本身具有肾毒性或经肝脏代谢。 |
| 胃肠道耐受性（针对口服大环肽） | 属于制剂问题而非实验室检测指标，但却是最新成员的实际限制因素。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5制剂与操作处理
类别层面的任何信息都不适用于具体产品。环肽在溶液中和室温下通常比同等大小的线性肽更稳定，这是其具有吸引力的部分原因，但每种已获批产品都有由其说明书规定的储存和配制要求——从皮下注射预充式注射器，到医院配制的静脉输注液，再到含吸收促进剂的口服片剂。该类别中任何已获批成员都不存在自行配制的情境，此处也无法负责任地给出任何一般性指导。各产品的实际处理方式请参见各个档案。
6常与之一同研究的化合物
本资料库中有独立档案的已获批及后期成员： - Pegcetacoplan——聚乙二醇化环肽，补体 C3 抑制剂。 - Zilucoplan——大环肽，补体 C5 抑制剂。 - Motixafortide——环肽 CXCR4 拮抗剂。 - Eptifibatide——环状七肽血小板 GPIIb/IIIa 抑制剂。 - Cyclosporine——天然环状十一肽钙调神经磷酸酶抑制剂。 - Daptomycin——天然环脂肽抗生素。 - Enlicitide（#247）——口服大环肽 PCSK9 抑制剂，处于后期阶段。本资料库其他部分涉及的相关策略：用于延长半衰期的脂化和白蛋白结合（参见 semaglutide（#3）、insulin icodec（#241）），Fc 融合（insulin efsitora alfa（#242）），以及用于靶向递送的肽-药物偶联物（melflufen（#248）、ANG1005（#249））。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 多个已获批成员（cyclosporine、daptomycin、eptifibatide、pegcetacoplan、zilucoplan、motixafortide 等）。多个在研成员，包括处于 3 期的口服大环肽 |
| 欧盟 | 相同的已获批成员已获授权；在研管线与美国并行 |
| 英国 | 相同的已获批成员已获许可 |
| 澳大利亚 | 相同的已获批成员已在 TGA 注册 † |
| 南非 | 多个已获批成员已在 SAHPRA 注册；覆盖范围窄于美国／欧盟 † |
| 体育 | 因成员而异。肽类激素和生长因子无论是否为环状，均被 WADA S2 类禁用；此处的大多数环肽药物与运动表现无关，未被列入。任何未获批准的物质属于 S0 类。请查阅针对具体化合物的现行清单 |
8尚未解答的问题
- 口服大环肽能否带来临床结局获益，而不仅仅是替代指标的变化——enlicitide 心血管结局试验是第一次真正的检验。
- 口服生物利用度问题能否得到普遍解决，还是每一种成功的口服大环肽都将始终是一项量身定制的成果。
- 能否使大环可靠地到达细胞内靶点，这将打开目前被视为不可成药的大量蛋白质-蛋白质相互作用。
- 能否在不借助独立穿梭平台的情况下，解决该类别的中枢神经系统递送问题。
- 一旦口服大环肽进入面向大规模人群的适应症，其生产成本和规模与小分子及抗体相比如何。
- 生成这些分子库的展示技术能否找到小分子和抗体都无法作用的靶点，这是该类别前景最有力的体现。
9参考文献
- 1Vinogradov AA, Yin Y, Suga H (2019). Macrocyclic peptides as drug candidates: recent progress and remaining challenges. J Am Chem Soc. PubMed · DOI
- 2Zorzi A, Deyle K, Heinis C (2017). Cyclic peptide therapeutics: past, present and future. Curr Opin Chem Biol. PubMed · DOI
- 3Driggers EM, Hale SP, Lee J, Terrett NK (2008). The exploration of macrocycles for drug discovery — an underexploited structural class. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
- 4Muttenthaler M, King GF, Adams DJ, Alewood PF (2021). Trends in peptide drug discovery. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
- 5Over B et al. (2016). Structural and conformational determinants of macrocycle cell permeability. Nat Chem Biol. PubMed · DOI
- 6Johns DG et al. (2023). Orally bioavailable macrocyclic peptide that inhibits binding of PCSK9 to the low-density lipoprotein receptor. Circulation. PubMed · DOI
- 7Huang Y, Wiedmann MM, Suga H (2019). RNA display methods for the discovery of bioactive macrocycles. Chem Rev. PubMed · DOI
- 8Walensky LD, Bird GH (2014). Hydrocarbon-stapled peptides: principles, practice, and progress. J Med Chem. PubMed · DOI
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