Cyclic peptide macrocycles
péptidos macrocíclicos, péptidos cíclicos, péptidos restringidos, macrociclos peptídicos, péptidos "más allá de la regla de los cinco"
1Qué es
Esta página es una visión general de una estrategia química más que de un compuesto. La estrategia es fácil de enunciar: tomar un péptido y cerrarlo en un anillo.
Los péptidos son excelentes ligandos. Son lo bastante grandes como para cubrir las superficies amplias y poco profundas donde las proteínas interactúan entre sí, interacciones que las moléculas pequeñas normalmente no pueden bloquear. Pero un péptido lineal es también un pésimo fármaco. Las proteasas del intestino y de la sangre lo trocean en minutos. Es demasiado polar para atravesar membranas. Oscila entre muchas conformaciones, de modo que la mayor parte de su energía de unión se gasta en fijarse en una forma en lugar de en sujetar su diana. Por estas razones, durante la mayor parte de la historia farmacéutica, los péptidos fueron hormonas inyectadas o nada.
La ciclación aborda los tres problemas a la vez. Cerrar la cadena en un macrociclo elimina los extremos libres que atacan las exopeptidasas y restringe el esqueleto de modo que las endopeptidasas no pueden encajarlo en sus sitios activos. Fija la molécula en una o pocas conformaciones, por lo que paga una penalización entrópica mucho menor al unirse, lo que aumenta la afinidad y la selectividad. Y el anillo restringido puede plegar sus grupos amida polares hacia dentro, formando enlaces de hidrógeno consigo mismo y presentando al exterior una cara menos polar, que es lo que permite que algunos macrociclos lleguen a atravesar membranas.
La naturaleza descubrió esto mucho antes que los químicos farmacéuticos. Cyclosporine, daptomycin, vancomycin, las equinocandinas, las polimixinas y bacitracin son todos péptidos cíclicos o lipocíclicos naturales, y varios se absorben por vía oral de un modo en que no lo hace ningún péptido lineal de su tamaño. El campo moderno es la versión deliberada y diseñada de eso: cribar enormes bibliotecas de macrociclos sintéticos frente a una diana elegida y después optimizar el anillo.
2Cómo se cree que funciona
Las ventajas de la clase, enunciadas con precisión:
3Qué muestra la investigación
Péptidos cíclicos de productos naturales
Fármacos peptídicos cíclicos diseñados y semisintéticos
Péptidos macrocíclicos orales
Péptidos bicíclicos y grapados
Tecnologías de presentación de péptidos (display)
4Efectos secundarios e interacciones reportados
Reportado en la literatura
No existe un perfil de seguridad común a toda la clase, y afirmar lo contrario sería un error. Los efectos adversos de cada miembro dependen de su diana, no de su química: cyclosporine causa nefrotoxicidad e inmunosupresión por la inhibición de la calcineurina; daptomycin causa miopatía y eleva la creatina cinasa; los inhibidores del complemento como pegcetacoplan y zilucoplan conllevan riesgo de infección meningocócica y requieren vacunación; eptifibatide causa hemorragias y trombocitopenia. Consultar los perfiles individuales.Reportado por la comunidad
nada significativo a nivel de clase.Patrones de clase que sí existen, enunciados con cautela.
Interacciones. específicas de cada miembro. La única afirmación general que merece hacerse es que los péptidos cíclicos naturales grandes y lipófilos tienen un historial de interacciones peor que los pequeños diseñados.
Marcadores que los investigadores suelen monitorizar
No existe un conjunto de marcadores común a toda la clase, e inventarlo sería engañoso: la monitorización sigue a la diana, no al anillo. Lo que merece decirse a nivel de clase:
| Marcador | Por qué se vigila |
|---|---|
| Los marcadores siguen al mecanismo. Los inhibidores del complemento requieren marcadores de hemólisis (LDH, hemoglobina, reticulocitos) y registros de vacunación antimeningocócica; los inhibidores de la calcineurina requieren creatinina, FGe y niveles valle del fármaco; el antibiótico requiere creatina cinasa; el inhibidor de PCSK9 requiere un perfil lipídico. Cada perfil enumera los suyos | |
| La monitorización terapéutica de fármacos es especialmente relevante para los macrociclos de productos naturales. Los niveles valle de cyclosporine son práctica habitual porque la absorción es variable y el margen terapéutico es estrecho. La absorción oral variable es una propiedad recurrente de los macrociclos de absorción oral, por lo que esta cuestión volverá a plantearse con los nuevos agentes orales | |
| Anticuerpos antifármaco | no de rutina, pero es la medición a considerar con cualquier fármaco peptídico que presente una pérdida de efecto inexplicada. |
| Función renal y hepática | relevante en la mayor parte de la clase porque la vía de eliminación determina la exposición, y porque varios miembros son nefrotóxicos o se metabolizan en el hígado. |
| Tolerabilidad gastrointestinal, en los macrociclos orales | una cuestión de formulación más que una medida de laboratorio, pero el factor limitante práctico de los miembros más recientes. |
Gratis para todos. La información de seguridad nunca está tras un muro de pago.
5Formulación y contexto de administración
Nada a nivel de clase es trasladable a un producto concreto. Los péptidos cíclicos suelen ser más estables en solución y a temperatura ambiente que los péptidos lineales de tamaño comparable, lo que explica en parte su atractivo, pero cada producto aprobado tiene sus propios requisitos de conservación y preparación fijados por su ficha técnica: desde jeringas subcutáneas precargadas hasta infusiones intravenosas preparadas en el hospital o comprimidos orales con potenciadores de la absorción. No existe ningún contexto de autopreparación para ningún miembro aprobado de esta clase ni ninguna orientación general que pueda darse aquí de forma responsable. Consultar los perfiles individuales para el manejo real de cada producto.
6Estudiado habitualmente junto con
Los miembros aprobados y en fase avanzada con perfil propio en esta biblioteca: - Pegcetacoplan: péptido cíclico PEGilado, inhibidor del componente C3 del complemento. - Zilucoplan: péptido macrocíclico, inhibidor del componente C5 del complemento. - Motixafortide: péptido cíclico antagonista de CXCR4. - Eptifibatide: heptapéptido cíclico inhibidor de la GPIIb/IIIa plaquetaria. - Cyclosporine: undecapéptido cíclico natural inhibidor de la calcineurina. - Daptomycin: antibiótico lipopeptídico cíclico natural. - Enlicitide (#247): péptido macrocíclico oral inhibidor de PCSK9, en fase avanzada. Estrategias afines tratadas en otras partes de la biblioteca: lipidación y unión a la albúmina para prolongar la vida media (véanse semaglutide (#3), insulin icodec (#241)), fusión con Fc (insulin efsitora alfa (#242)) y conjugados péptido-fármaco para el transporte dirigido (melflufen (#248), ANG1005 (#249)).
Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.
7Estado regulatorio por región
| Región | Estado (verificado el —) |
|---|---|
| Estados Unidos | Varios miembros aprobados (cyclosporine, daptomycin, eptifibatide, pegcetacoplan, zilucoplan, motixafortide y otros). Varios en investigación, incluidos péptidos macrocíclicos orales en fase 3 |
| Unión Europea | Los mismos miembros aprobados están autorizados; cartera en investigación paralela a la de EE. UU. |
| Reino Unido | Los mismos miembros aprobados tienen licencia |
| Australia | Los mismos miembros aprobados están registrados en la TGA † |
| Sudáfrica | Varios miembros aprobados registrados en la SAHPRA; la cobertura es más limitada que en EE. UU./UE † |
| Deporte | Específico de cada miembro. Las hormonas peptídicas y los factores de crecimiento están prohibidos por la WADA en la clase S2, sean o no cíclicos; la mayoría de los medicamentos peptídicos cíclicos aquí mencionados no tienen relevancia para el rendimiento y no figuran en la lista. Cualquier sustancia no aprobada entra en S0. Consultar la lista vigente para el compuesto concreto |
8Preguntas abiertas
- Si los péptidos macrocíclicos orales aportan un beneficio en resultados clínicos y no solo un cambio en marcadores subrogados: el ensayo de resultados cardiovasculares de enlicitide es la primera prueba real.
- Si el problema de la biodisponibilidad oral puede resolverse de forma general, o si cada macrociclo oral exitoso seguirá siendo un logro hecho a medida.
- Si se puede conseguir que los macrociclos lleguen de forma fiable a dianas intracelulares, lo que abriría el amplio conjunto de interacciones proteína-proteína que hoy se consideran no abordables con fármacos.
- Si el transporte al SNC puede resolverse para esta clase sin una plataforma de lanzadera aparte.
- Cómo se comparan el coste y la escala de fabricación con los de las moléculas pequeñas y los anticuerpos cuando los macrociclos orales lleguen a indicaciones a escala poblacional.
- Si las tecnologías de display que generan estas bibliotecas encontrarán dianas que ni las moléculas pequeñas ni los anticuerpos pueden abordar, que es la versión más sólida de la promesa de la clase.
9Referencias
- 1Vinogradov AA, Yin Y, Suga H (2019). Macrocyclic peptides as drug candidates: recent progress and remaining challenges. J Am Chem Soc. PubMed · DOI
- 2Zorzi A, Deyle K, Heinis C (2017). Cyclic peptide therapeutics: past, present and future. Curr Opin Chem Biol. PubMed · DOI
- 3Driggers EM, Hale SP, Lee J, Terrett NK (2008). The exploration of macrocycles for drug discovery — an underexploited structural class. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
- 4Muttenthaler M, King GF, Adams DJ, Alewood PF (2021). Trends in peptide drug discovery. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
- 5Over B et al. (2016). Structural and conformational determinants of macrocycle cell permeability. Nat Chem Biol. PubMed · DOI
- 6Johns DG et al. (2023). Orally bioavailable macrocyclic peptide that inhibits binding of PCSK9 to the low-density lipoprotein receptor. Circulation. PubMed · DOI
- 7Huang Y, Wiedmann MM, Suga H (2019). RNA display methods for the discovery of bioactive macrocycles. Chem Rev. PubMed · DOI
- 8Walensky LD, Bird GH (2014). Hydrocarbon-stapled peptides: principles, practice, and progress. J Med Chem. PubMed · DOI
† Nuestros revisores lo están confirmando con fuentes actuales.
10Comunidad
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Efectos secundarios autorreportados Fase 2
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