Cyclic peptide macrocycles
péptidos macrocíclicos, péptidos cíclicos, péptidos restringidos, macrociclos peptídicos, péptidos "beyond rule of five" (para além da regra dos cinco)
1O que é
Esta página é uma visão geral de uma estratégia química e não de um composto. A estratégia é simples de enunciar: pegar num péptido e fechá-lo num anel.
Os péptidos são excelentes ligandos. São suficientemente grandes para cobrir as superfícies amplas e pouco profundas onde as proteínas interagem entre si — as interações que as pequenas moléculas geralmente não conseguem bloquear. Mas um péptido linear é também um péssimo fármaco. As proteases do intestino e do sangue cortam-no em minutos. É demasiado polar para atravessar membranas. Oscila entre muitas conformações, pelo que a maior parte da sua energia de ligação é gasta a fixar-se numa forma e não a agarrar o seu alvo. Estas são as razões pelas quais, durante a maior parte da história farmacêutica, os péptidos foram hormonas injetáveis ou nada.
A ciclização resolve os três problemas de uma só vez. Fechar a cadeia num macrociclo elimina as extremidades livres atacadas pelas exopeptidases e restringe o esqueleto, de modo que as endopeptidases não o conseguem acomodar nos seus locais ativos. Fixa a molécula numa ou em poucas conformações, pelo que paga uma penalização entrópica muito menor na ligação — o que aumenta a afinidade e a seletividade. E o anel restringido pode dobrar os seus grupos amida polares para dentro, formando ligações de hidrogénio consigo próprio e apresentando ao exterior uma face menos polar, o que permite a alguns macrociclos atravessar membranas.
A natureza descobriu isto muito antes dos químicos medicinais. A cyclosporine, a daptomycin, a vancomycin, as equinocandinas, as polimixinas e a bacitracin são todas péptidos cíclicos ou lipocíclicos naturais, e várias são absorvidas por via oral de uma forma que nenhum péptido linear do seu tamanho consegue. A área moderna é a versão deliberada e desenhada disso: rastrear vastas bibliotecas de macrociclos sintéticos contra um alvo escolhido e depois otimizar o anel.
2Como se pensa que funciona
As vantagens da classe, enunciadas com precisão:
3O que mostra a investigação
Péptidos cíclicos de produtos naturais
Fármacos peptídicos cíclicos desenhados e semissintéticos
Péptidos macrocíclicos orais
Péptidos bicíclicos e agrafados
Tecnologias de apresentação de péptidos (display)
4Efeitos secundários e interações reportados
Reportado na literatura
Não existe um perfil de segurança comum a toda a classe, e afirmar o contrário seria errado. Os efeitos adversos de cada membro decorrem do seu alvo, não da sua química: a cyclosporine causa nefrotoxicidade e imunossupressão devido à inibição da calcineurina; a daptomycin causa miopatia e eleva a creatina cinase; os inibidores do complemento, como o pegcetacoplan e o zilucoplan, comportam risco de infeção meningocócica e exigem vacinação; o eptifibatide causa hemorragia e trombocitopenia. Consultar os perfis individuais.Reportado pela comunidade
nada de significativo ao nível da classe.Padrões da classe que existem de facto, enunciados com cautela.
Interações. específicas de cada membro. A única afirmação geral que vale a pena fazer é que os péptidos cíclicos naturais grandes e lipofílicos têm um historial de interações pior do que os pequenos péptidos desenhados.
Marcadores que os investigadores costumam monitorizar
Não existe um conjunto de marcadores comum a toda a classe, e inventar um seria enganador — a monitorização segue o alvo, não o anel. O que vale a pena dizer ao nível da classe:
| Marcador | Porque é vigiado |
|---|---|
| Os marcadores seguem o mecanismo. Os inibidores do complemento exigem marcadores de hemólise (LDH, hemoglobina, reticulócitos) e registos de vacinação meningocócica; os inibidores da calcineurina exigem creatinina, TFGe e níveis mínimos do fármaco; o antibiótico exige creatina cinase; o inibidor da PCSK9 exige um perfil lipídico. Cada perfil lista os seus | |
| A monitorização terapêutica de fármacos é invulgarmente relevante para os macrociclos de produtos naturais. A medição dos níveis mínimos de cyclosporine é prática corrente porque a absorção é variável e a janela terapêutica é estreita. A absorção oral variável é uma propriedade recorrente dos macrociclos absorvidos por via oral, pelo que esta questão voltará a colocar-se com os novos agentes orais | |
| Anticorpos antifármaco | não por rotina, mas é a medição a considerar para qualquer fármaco peptídico com perda de efeito inexplicada. |
| Função renal e hepática | relevante na maior parte da classe, porque a via de eliminação determina a exposição e porque vários membros são, eles próprios, nefrotóxicos ou metabolizados no fígado. |
| Tolerabilidade gastrointestinal, para os macrociclos orais | uma questão de formulação e não uma medida laboratorial, mas o fator limitante prático para os membros mais recentes. |
Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.
5Formulação e contexto de administração
Nada ao nível da classe se aplica a um produto específico. Os péptidos cíclicos são geralmente mais estáveis em solução e à temperatura ambiente do que os péptidos lineares de tamanho comparável, o que é parte do seu interesse, mas cada produto aprovado tem os seus próprios requisitos de conservação e preparação definidos pelo rótulo — desde seringas subcutâneas pré-cheias a perfusões intravenosas preparadas em meio hospitalar e comprimidos orais com potenciadores de absorção. Não existe contexto de autopreparação para nenhum membro aprovado desta classe nem qualquer orientação geral que possa ser dada aqui de forma responsável. Ver os perfis individuais para o manuseamento efetivo de cada produto.
6Estudado habitualmente em conjunto com
Os membros aprovados e em fase avançada com perfil próprio nesta biblioteca: - Pegcetacoplan — péptido cíclico PEGuilado, inibidor do complemento C3. - Zilucoplan — péptido macrocíclico, inibidor do complemento C5. - Motixafortide — péptido cíclico antagonista do CXCR4. - Eptifibatide — heptapéptido cíclico inibidor da GPIIb/IIIa plaquetária. - Cyclosporine — undecapéptido cíclico natural inibidor da calcineurina. - Daptomycin — lipopéptido cíclico natural antibiótico. - Enlicitide (#247) — péptido macrocíclico oral inibidor da PCSK9, em fase avançada. Estratégias próximas tratadas noutros pontos da biblioteca: lipidação e ligação à albumina para prolongamento da semivida (ver semaglutide (#3), insulin icodec (#241)), fusão com Fc (insulin efsitora alfa (#242)) e conjugados péptido-fármaco para entrega dirigida (melflufen (#248), ANG1005 (#249)).
Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.
7Estado regulamentar por região
| Região | Estado (verificado em —) |
|---|---|
| Estados Unidos | Vários membros aprovados (cyclosporine, daptomycin, eptifibatide, pegcetacoplan, zilucoplan, motixafortide e outros). Vários experimentais, incluindo péptidos macrocíclicos orais em fase 3 |
| União Europeia | Os mesmos membros aprovados estão autorizados; pipeline experimental paralelo ao dos EUA |
| Reino Unido | Os mesmos membros aprovados estão licenciados |
| Austrália | Os mesmos membros aprovados estão registados na TGA † |
| África do Sul | Vários membros aprovados registados na SAHPRA; a cobertura é mais restrita do que nos EUA/UE † |
| Desporto | Específico de cada membro. As hormonas peptídicas e os fatores de crescimento são proibidos pela WADA na classe S2, sejam ou não cíclicos; a maioria dos medicamentos peptídicos cíclicos aqui referidos não é relevante para o desempenho e não consta da lista. Qualquer substância não aprovada enquadra-se na S0. Consultar a lista atual para o composto específico |
8Questões em aberto
- Se os péptidos macrocíclicos orais trazem benefício em resultados clínicos e não apenas alterações de marcadores substitutos — o ensaio de resultados cardiovasculares do enlicitide é o primeiro teste real.
- Se o problema da biodisponibilidade oral pode ser resolvido de forma geral, ou se cada macrociclo oral bem-sucedido continuará a ser uma conquista feita à medida.
- Se os macrociclos podem ser concebidos para alcançar alvos intracelulares de forma fiável, o que abriria o vasto conjunto de interações proteína-proteína atualmente consideradas não farmacologicamente abordáveis.
- Se a entrega no SNC pode ser resolvida para esta classe sem uma plataforma de transporte separada.
- Como se comparam o custo e a escala de fabrico com os das pequenas moléculas e dos anticorpos quando os macrociclos orais chegarem a indicações à escala populacional.
- Se as tecnologias de display que geram estas bibliotecas encontrarão alvos que nem as pequenas moléculas nem os anticorpos conseguem abordar, o que constitui a versão mais forte da promessa da classe.
9Referências
- 1Vinogradov AA, Yin Y, Suga H (2019). Macrocyclic peptides as drug candidates: recent progress and remaining challenges. J Am Chem Soc. PubMed · DOI
- 2Zorzi A, Deyle K, Heinis C (2017). Cyclic peptide therapeutics: past, present and future. Curr Opin Chem Biol. PubMed · DOI
- 3Driggers EM, Hale SP, Lee J, Terrett NK (2008). The exploration of macrocycles for drug discovery — an underexploited structural class. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
- 4Muttenthaler M, King GF, Adams DJ, Alewood PF (2021). Trends in peptide drug discovery. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
- 5Over B et al. (2016). Structural and conformational determinants of macrocycle cell permeability. Nat Chem Biol. PubMed · DOI
- 6Johns DG et al. (2023). Orally bioavailable macrocyclic peptide that inhibits binding of PCSK9 to the low-density lipoprotein receptor. Circulation. PubMed · DOI
- 7Huang Y, Wiedmann MM, Suga H (2019). RNA display methods for the discovery of bioactive macrocycles. Chem Rev. PubMed · DOI
- 8Walensky LD, Bird GH (2014). Hydrocarbon-stapled peptides: principles, practice, and progress. J Med Chem. PubMed · DOI
† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.
10Comunidade
Os tópicos e protocolos são visíveis para os membros. A adesão é gratuita.
Efeitos secundários autorreportados Fase 2
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