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Teriparatide

Forteo (US), Forsteo (UE), PTH 1-34, hormone parathyroïdienne humaine recombinante (1-34), rhPTH(1-34) ; biosimilaires Movymia, Terrosa, Teriparatide Teva (UE), Bonsity (US)

Métabolisme et poids
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Note sur cette fiche. Le teriparatide est un médicament sur ordonnance autorisé contre l'ostéoporose dans la plupart des pays, et non un composé réservé à la recherche. Cette page explique les données scientifiques publiées. Son utilisation hors prescription — y compris les flacons « PTH 1-34 » du marché gris — comporte des risques réels examinés ci-dessous, en particulier concernant la régulation du calcium.

1De quoi il s'agit

L'hormone parathyroïdienne (PTH) est une hormone de 84 acides aminés produite par les quatre petites glandes parathyroïdes du cou. Son rôle habituel est de maintenir une calcémie stable : lorsque le calcium baisse, la PTH augmente et mobilise le calcium de l'os, du rein et de l'intestin. Le teriparatide est une copie des 34 premiers acides aminés de la PTH, c'est-à-dire la partie qui active le récepteur. Les 50 résidus restants de l'hormone complète ne sont pas nécessaires à l'effet osseux.

Le paradoxe au cœur du teriparatide : une PTH élevée de façon constante et chronique (comme dans l'hyperparathyroïdie) dissout l'os, mais un bref pic quotidien de PTH le construit. Cette observation, faite chez le rat dans les années 1980 puis chez l'être humain, a donné le premier médicament « anabolique » (qui construit l'os) contre l'ostéoporose, développé par Eli Lilly et autorisé par la FDA en 2002. Tous les médicaments antérieurs contre l'ostéoporose (bisphosphonates, raloxifène, calcitonine) ne font que ralentir la dégradation osseuse.

L'usage communautaire/autodirigé est rare. Il apparaît occasionnellement dans des discussions sur la consolidation des fractures ou l'« optimisation osseuse », et des flacons lyophilisés de « PTH 1-34 » circulent sur le marché des peptides de recherche, mais l'immense majorité de l'utilisation se fait sur prescription.

2Mode d'action supposé

Le teriparatide se lie au récepteur PTH1 des ostéoblastes et des ostéocytes. Une brève impulsion favorise la survie, le recrutement et l'activité des ostéoblastes, et abaisse la sclérostine (un frein à la formation osseuse).
Les marqueurs de formation osseuse (P1NP, ostéocalcine) augmentent en quelques semaines ; les marqueurs de résorption augmentent plus tard et moins fortement, ce qui crée une « fenêtre anabolique » de 6–18 mois pendant laquelle la formation dépasse la dégradation.
De l'os nouveau se dépose sur les surfaces existantes et la connectivité de l'os trabéculaire (spongieux) s'améliore. L'os cortical devient temporairement plus poreux au début, puis plus épais.
L'effet s'atténue avec la poursuite du traitement à mesure que la résorption rattrape la formation, ce qui explique que les traitements soient limités dans le temps et généralement suivis d'un antirésorptif pour consolider les gains.
Les 34 premiers acides aminés de l'hormone parathyroïdienne, administrés une fois par jour. Une PTH élevée en continu détruit l'os ; un pic quotidien qui retombe ensuite favorise les cellules qui construisent l'os, et c'est tout le principe du médicament.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Réduction des fractures vertébrales et non vertébrales dans l'ostéoporose post-ménopausique

Le Fracture Prevention Trial (n=1,637 femmes avec antécédent de fracture vertébrale) a été arrêté prématurément après une durée médiane de 21 mois en raison du résultat d'ostéosarcome chez les rongeurs décrit ci-dessous. À ce moment, 20 µg/jour avaient réduit les nouvelles fractures vertébrales de 65% et les fractures de fragilité non vertébrales de 53% par rapport au placebo, avec une DMO lombaire en hausse de ~9% (Neer 2001, NEJM). Cela reste l'essai pivot. [1]

Supériorité sur un bisphosphonate

VERO (n=1,360 femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose sévère) a comparé directement le teriparatide 20 µg/jour au risédronate oral sur 24 mois : nouvelles fractures vertébrales 5.4% contre 12.0%, et moins de fractures cliniques au total (Kendler 2018, Lancet). C'est la preuve la plus claire qu'un agent anabolique surpasse un antirésorptif chez les patients à haut risque. [2]

Hommes et ostéoporose induite par les glucocorticoïdes

Des chez des hommes atteints d'ostéoporose ont montré des gains de DMO comparables à ceux des femmes (Orwoll 2003, J Bone Miner Res). Dans l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes, le teriparatide a surpassé l'alendronate sur la DMO et les fractures vertébrales sur 18–36 mois (Saag 2007, NEJM ; Saag 2009, Arthritis Rheum). [3][5]

Séquence et association

DATA et DATA-Switch (Tsai 2013, Lancet ; Leder 2015, Lancet) ont montré qu'associer le teriparatide au dénosumab, ou faire suivre le teriparatide par le dénosumab, donne des gains de DMO plus importants que chacun seul, alors que passer du dénosumab au teriparatide provoque une perte osseuse transitoire. Les gains obtenus sous teriparatide sont perdus sans antirésorptif de relais. [4]
Niveau B/C

Consolidation des fractures

Les études animales montrent de façon constante une formation plus rapide du cal. Les ECR chez l'être humain sont petits et contrastés : un essai sur 102 femmes avec fracture du radius distal a trouvé une consolidation plus rapide sous 20 µg mais pas sous 40 µg (Aspenberg 2010, J Bone Miner Res) ; les fractures du bassin et d'autres petites études suggèrent un bénéfice mais ne sont pas concluantes. Il s'agit d'un usage hors AMM, et non d'une indication figurant sur l'étiquette. [6]

Hypoparathyroïdie

Le teriparatide administré deux fois par jour ou par pompe contrôle la calcémie dans l'hypoparathyroïdie dans de petites études (Winer 2003 et suivantes), mais le produit autorisé pour cette affection dans la plupart des régions est désormais le palopégtériparatide (Yorvipath), une prodrogue à longue durée d'action de la PTH(1-34), et non le teriparatide lui-même.

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Littérature. nausées, étourdissements, crampes dans les jambes, maux de tête, hypotension orthostatique (une baisse transitoire de la pression artérielle dans les heures suivant les premières doses — s'asseoir ou s'allonger), réactions au site d'injection, hypercalcémie légère et transitoire (~11% avaient une calcémie au-dessus de la normale à 4–6 h dans l'essai pivot, contre 2% sous placebo), hyperuricémie (acide urique élevé ; crises de goutte rapportées) et augmentation du calcium urinaire. Des anticorps apparaissent chez une minorité, sans effet clinique clair.

Contre-indications (notice). Maladie osseuse de Paget ou phosphatases alcalines élevées inexpliquées, cartilages de croissance non soudés (enfants et jeunes adultes), radiothérapie squelettique antérieure, métastases osseuses ou antécédent de tumeur maligne du squelette, hypercalcémie préexistante, maladies osseuses métaboliques autres que l'ostéoporose, insuffisance rénale sévère, grossesse.

Rapporté par la communauté

pratiquement rien de documenté au-delà de ce qui précède ; les flacons du marché gris ajoutent les risques habituels de contenu non vérifié et d'erreur de dosage (les doses sont en microgrammes).

Ostéosarcome. des rats ayant reçu des doses élevées pendant presque toute leur vie ont développé un ostéosarcome (cancer de l'os) de façon dose-dépendante (Vahle 2002, Toxicol Pathol). Cela a entraîné un avertissement encadré et une limite à vie de 2 ans à partir de 2002. Quinze ans de surveillance post-commercialisation (Forteo Patient Registry et croisement avec les registres américains du cancer, ~2 millions d'années-patients) n'ont détecté aucune augmentation de l'ostéosarcome chez l'être humain (Gilsenan 2021, J Bone Miner Res). En novembre 2020, la FDA a supprimé l'avertissement encadré et assoupli la limite de 2 ans en « plus de 2 ans au cours de la vie d'un patient ne doit être envisagé que si le patient reste ou est redevenu à haut risque de fracture ». Le RCP de l'UE indique toujours une durée totale maximale de 24 mois †.

Théorique. toute personne présentant une tumeur parathyroïdienne ou osseuse non diagnostiquée ; interaction avec de fortes doses de calcium/vitamine D entraînant une hypercalcémie.

Interactions. digoxine (l'hypercalcémie augmente le risque de toxicité de la digoxine — la seule interaction nommée sur la notice) ; les diurétiques thiazidiques et le lithium augmentent le calcium indépendamment ; une utilisation antérieure prolongée de bisphosphonates atténue quelque peu la réponse de la DMO sans l'empêcher.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

D'après la notice et les protocoles d'essais :

MarqueurPourquoi on le surveille
Calcémie (à jeun, avant l'injection, et une fois vers ~4–6 h après la dose au début)le principal marqueur de sécurité ; une hypercalcémie persistante conduit à réduire les suppléments de calcium ou à arrêter.
Calcium urinaire des 24 heureshypercalciurie et risque de calculs rénaux.
Acide urique sériqueaugmente dans un sous-groupe ; pertinent pour toute personne ayant des antécédents de goutte.
25-hydroxy vitamine D et PTH de référenceune carence en vitamine D doit être corrigée d'abord ; une PTH de référence élevée oriente vers une hyperparathyroïdie, qui est une contre-indication.
Phosphatases alcalinesune élévation inexpliquée est une contre-indication (dépistage de la maladie de Paget).
P1NP (marqueur de formation osseuse)augmente en 1–3 mois et prédit la réponse de la DMO ; le marqueur le plus utile pour savoir si le médicament agit.
Densité osseuse par DEXA (rachis et hanche)à l'inclusion et à 12–24 mois.
Pression artérielle, assis et deboutpour l'effet orthostatique précoce.

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Reconstitution et manipulation

Le produit autorisé est un stylo multidose prérempli (600 µg dans 2.4 mL ; 28 doses quotidiennes de 20 µg) qui ne nécessite aucune et doit rester au réfrigérateur même en cours d'utilisation. La poudre de « PTH 1-34 » vendue hors du circuit pharmaceutique est reconstituée avec de l' par la communauté ; les doses sont faibles (20 µg) et les concentrations généralement élevées, si bien qu'une erreur de dosage est facile. Le calculateur prend en charge ce peptide, mais notez que le stylo autorisé est un moyen bien plus fiable de l'administrer.

6Souvent étudié avec

Abaloparatide (profil 122, le comparateur le plus proche — même récepteur, pharmacologie différente), dénosumab et bisphosphonates (utilisés en séquence après le teriparatide pour consolider les gains osseux), calcitonine (profil 123, un médicament osseux plus ancien), vitamine D et calcium (co-prescrits selon la notice). Dans la communauté des peptides de recherche, le teriparatide est parfois mentionné aux côtés du BPC-157 et du TB-500 pour la récupération après fracture, sans aucune étude chez l'être humain sur cette association.

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisAutorisé par la FDA (Forteo, 2002). Avertissement encadré et limite absolue de 2 ans supprimés en nov. 2020. Bonsity (Pfenex, 2019) autorisé via la procédure 505(b)(2) ; concurrence générique/biosimilaire depuis 2023 †
Union européenneAutorisé par l'EMA (Forsteo, 2003) ; biosimilaires Movymia et Terrosa (2017) et Teriparatide Teva (2017). Le RCP limite toujours la durée totale du traitement à 24 mois †
Royaume-UniAutorisé par la MHRA ; sur ordonnance uniquement ; recommandé par le NICE pour certains groupes à haut risque
AustralieAutorisé par la TGA ; remboursé par le PBS pour l'ostéoporose sévère établie avec fracture après échec d'un antirésorptif ; biosimilaires inscrits
Afrique du SudEnregistré auprès de la SAHPRA ; sur ordonnance uniquement
SportNon nommé spécifiquement sur la Liste des interdictions de la WADA ; les analogues de la PTH ont été évoqués dans la classe S2 « facteurs de croissance et modulateurs des facteurs de croissance » — les athlètes doivent vérifier auprès de leur fédération †

8Questions ouvertes

  • Si des traitements de plus de deux ans, ou des traitements répétés, apportent une protection supplémentaire contre les fractures — les données à l'origine de la modification de l'étiquette américaine en 2020 sont des données de sécurité, pas d'efficacité.
  • Séquence optimale avec le dénosumab et le romosozumab chez les personnes nécessitant un traitement à vie.
  • Si le teriparatide accélère de façon significative la consolidation des fractures chez l'être humain, à quelque dose que ce soit.
  • Surveillance du cancer à long terme maintenant que l'avertissement encadré a disparu.

9Références

  1. 1Neer RM et al. (2001). Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. NEJM. PubMed · DOI
  2. 2Kendler DL et al. (2018). Effects of teriparatide and risedronate on new fractures in post-menopausal women with severe osteoporosis (VERO). Lancet. PubMed
  3. 3Saag KG et al. (2007). Teriparatide or alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis. NEJM. PubMed · DOI
  4. 4Leder BZ et al. (2015). Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study). Lancet. PubMed · DOI
  5. 5Orwoll ES et al. (2003). The effect of teriparatide [human parathyroid hormone (1-34)] therapy on bone density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res. PubMed · DOI
  6. 6Aspenberg P et al. (2010). Teriparatide for acceleration of fracture repair in humans: a prospective, randomized, double-blind study of 102 postmenopausal women with distal radial fractures. J Bone Miner Res. PubMed · DOI
  7. 7Vahle JL et al. (2002). Skeletal changes in rats given daily subcutaneous injections of recombinant human parathyroid hormone (1-34) for 2 years and relevance to human safety. Toxicol Pathol. PubMed · DOI
  8. 8Gilsenan A et al. (2021). Teriparatide did not increase adult osteosarcoma incidence in a 15-year US postmarketing surveillance study. J Bone Miner Res. PubMed · DOI
  9. 9Eli Lilly. Forteo (teriparatide injection) prescribing information, revised Nov 2020. PubMed

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

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