Abaloparatide
Tymlos (US), Eladynos (UE/UK), BA058, analogue de la PTHrP (1-34)
1De quoi il s'agit
La protéine apparentée à l'hormone parathyroïdienne (PTHrP) est une cousine naturelle de la PTH. Elle a été découverte dans les années 1980 comme la cause de l'hypercalcémie de certains cancers, mais ses rôles normaux sont locaux : elle oriente le développement du cartilage, l'éruption dentaire, le développement mammaire et le transfert du calcium vers le lait. Les 34 premiers acides aminés activent le récepteur PTH1, le même récepteur que celui utilisé par la PTH. L'abaloparatide est une copie fortement modifiée de la PTHrP(1-34), conçue par Ipsen et développée par Radius Health, pour conserver le signal de construction osseuse tout en réduisant les effets d'élévation du calcium et de résorption osseuse de la PTH elle-même.
C'est le deuxième peptide anabolique contre l'ostéoporose à avoir été autorisé (après le teriparatide, profil 121) et le seul développé spécifiquement pour une injection quotidienne unique avec moins d'hypercalcémie. Usage communautaire/autodirigé : pratiquement aucun documenté.
2Mode d'action supposé
Le récepteur PTH1 existe sous deux conformations : une conformation de longue durée qui continue à signaler après le départ de l'hormone (et entretient une résorption soutenue), et une conformation de courte durée qui signale brièvement. L'abaloparatide se lie à la conformation de courte durée de manière beaucoup plus sélective que le teriparatide (Hattersley 2016, Endocrinology). Dans les essais, il en résulte une hausse similaire ou plus importante des marqueurs de formation osseuse, une hausse plus faible des marqueurs de résorption, et un taux d'hypercalcémie transitoire environ deux fois moindre. Au-delà, il se comporte comme le teriparatide : activation des ostéoblastes, amélioration de la microarchitecture trabéculaire, et gains qui nécessitent ensuite un antirésorptif pour être maintenus.
3Ce que montre la recherche
Réduction des fractures dans l'ostéoporose post-ménopausique
Maintien de l'effet après passage à l'alendronate
Hommes atteints d'ostéoporose
Patch transdermique
Consolidation des fractures, usages parodontaux et autres
4Effets indésirables et interactions rapportés
Rapporté dans la littérature
Littérature. les plus fréquents sont l'hypercalciurie (calcium urinaire élevé, ~11% contre 9% sous placebo), les étourdissements (10%), les nausées (8%), les maux de tête, les palpitations, les rougeurs au site d'injection et l'hypotension orthostatique — une baisse transitoire de la pression artérielle dans les 4 heures environ suivant l'injection, surtout lors des premières doses, raison pour laquelle on conseille aux patients d'injecter là où ils peuvent s'asseoir ou s'allonger. L'hypercalcémie transitoire est environ deux fois moins fréquente qu'avec le teriparatide. Les palpitations et une légère hausse de la fréquence cardiaque sont plus marquées qu'avec le teriparatide. Des anticorps anti-médicament apparaissent chez environ la moitié des patients mais ne semblent pas affecter l'efficacité.
Contre-indications (notice). comme pour le teriparatide — maladie de Paget ou phosphatases alcalines élevées inexpliquées, cartilages de croissance non soudés, radiothérapie squelettique antérieure, métastases osseuses ou tumeur maligne du squelette, hypercalcémie préexistante, hyperparathyroïdie et autres maladies osseuses métaboliques.
Rapporté par la communauté
aucun documenté.Ostéosarcome. comme avec le teriparatide, des études chez les rongeurs à doses élevées sur toute la vie ont produit des ostéosarcomes. L'avertissement encadré américain a été supprimé en décembre 2021 sur la base des données de surveillance du teriparatide et des propres données de cancérogénicité de l'abaloparatide ; l'étiquette américaine conserve une limite cumulée de 2 ans sur la vie †. Aucun cas humain ne lui a été attribué.
Théorique. effets cardiaques de la hausse de la fréquence cardiaque chez les personnes ayant des antécédents d'arythmie ; l'UE a d'abord refusé l'autorisation en 2018, en partie en raison de questions de sécurité cardiovasculaire, avant de l'autoriser en 2022 sur la base de données plus complètes.
Interactions. aucune formellement identifiée ; la même prudence vis-à-vis de la digoxine et de l'hypercalcémie s'applique que pour le teriparatide.
Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment
D'après la notice et le protocole ACTIVE :
| Marqueur | Pourquoi on le surveille |
|---|---|
| Calcémie (avant la dose et ~4 h après la dose en début de traitement) | moins d'hypercalcémie qu'avec le teriparatide, mais reste le principal marqueur de sécurité. |
| Calcium urinaire des 24 heures | l'hypercalciurie est l'anomalie biologique la plus fréquente ; pertinent pour les personnes sujettes aux calculs. |
| Acide urique sérique | augmente chez certains patients, comme avec le teriparatide. |
| Phosphatases alcalines, 25-hydroxy vitamine D, PTH de référence | dépister les contre-indications et corriger d'abord la vitamine D. |
| P1NP | marqueur de formation ; augmente tôt et suit la réponse. |
| Fréquence cardiaque au repos et pression artérielle assis/debout | les palpitations et l'hypotension orthostatique figurent sur la notice. |
| DEXA (rachis et hanche) | à l'inclusion et à 12–18 mois. |
Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.
5Reconstitution et manipulation
Fourni uniquement sous forme de stylo prérempli de 30 doses (3,120 µg dans 1.56 mL) qui ne nécessite aucune . Contrairement au stylo de teriparatide, il peut être conservé à température ambiante une fois en cours d'utilisation. Aucune version ne circule et le calculateur n'est pas nécessaire pour ce composé.
6Souvent étudié avec
Teriparatide (profil 121, le comparateur direct dans ACTIVE), alendronate et autres bisphosphonates (séquence ACTIVExtend), dénosumab (études de séquence). Le calcium et la vitamine D sont co-prescrits selon la notice.
Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.
7Statut réglementaire par région
| Région | Statut (vérifié le —) |
|---|---|
| États-Unis | Autorisé par la FDA (Tymlos, avril 2017) chez les femmes ménopausées à haut risque de fracture ; extension aux hommes en déc. 2022. Avertissement encadré supprimé en déc. 2021 |
| Union européenne | Refusé par l'EMA en 2018 ; autorisé sous le nom d'Eladynos en déc. 2022 chez les femmes ménopausées à haut risque de fracture, commercialisé par Theramex |
| Royaume-Uni | Autorisé par la MHRA (Eladynos) † |
| Australie | Non enregistré auprès de la TGA à la date de revue † |
| Afrique du Sud | Non enregistré auprès de la SAHPRA † |
| Sport | Non nommé spécifiquement par la WADA ; même incertitude que pour le teriparatide dans la classe S2 † |
8Questions ouvertes
- La supériorité sur le teriparatide en matière de fractures n'a pas été formellement testée en comparaison directe (le bras teriparatide d'ACTIVE était en ouvert et l'essai n'avait pas la puissance pour cette comparaison).
- Durabilité de la protection contre les fractures au-delà de la période ACTIVExtend et chez l'homme.
- Si les signaux cardiovasculaires (fréquence cardiaque, palpitations) ont de l'importance sur plusieurs années chez les patients âgés.
9Références
- 1Miller PD et al. (2016). Effect of abaloparatide vs placebo on new vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized clinical trial (ACTIVE). JAMA. PubMed · DOI
- 2Bone HG et al. (2018). ACTIVExtend: 24 months of alendronate after 18 months of abaloparatide or placebo for postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
- 3Czerwinski E et al. (2022). The efficacy and safety of abaloparatide-SC in men with osteoporosis: a randomized clinical trial (ATOM). J Bone Miner Res. PubMed · DOI
- 4Hattersley G et al. (2016). Binding selectivity of abaloparatide for PTH-type-1-receptor conformations and effects on downstream signaling. Endocrinology. PubMed · DOI
- 5Leder BZ et al. (2015). Effects of abaloparatide, a human parathyroid hormone-related peptide analog, on bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis (phase 2). J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
- 6Radius Health. Tymlos (abaloparatide) prescribing information, revised Dec 2022. PubMed
- 7European Medicines Agency. Eladynos: EPAR summary (2022). PubMed
Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.
† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.
10Communauté
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Effets indésirables auto-déclarés Phase 2
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