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Teriparatide

Forteo (US), Forsteo (EU), PTH 1-34, rekombinantes humanes Parathormon (1-34), rhPTH(1-34); Biosimilars Movymia, Terrosa, Teriparatide Teva (EU), Bonsity (US)

Stoffwechsel & Gewicht
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Hinweis zu diesem Profil. Teriparatide ist in den meisten Ländern ein zugelassenes verschreibungspflichtiges Arzneimittel gegen Osteoporose und keine reine Forschungssubstanz. Diese Seite erklärt die veröffentlichte Wissenschaft. Die Anwendung außerhalb einer Verschreibung — einschließlich „PTH 1-34“-Vials vom Graumarkt — birgt reale Risiken, die unten besprochen werden, insbesondere im Hinblick auf den Calciumhaushalt.

1Was es ist

Parathormon (PTH) ist ein Hormon aus 84 Aminosäuren, das von den vier kleinen Nebenschilddrüsen im Hals gebildet wird. Seine Hauptaufgabe ist es, das Blutcalcium stabil zu halten: Sinkt das Calcium, steigt PTH an und mobilisiert Calcium aus Knochen, Niere und Darm. Teriparatide ist eine Kopie der ersten 34 Aminosäuren von PTH, also des Teils, der den Rezeptor aktiviert. Die übrigen 50 Reste des vollständigen Hormons werden für die Wirkung auf den Knochen nicht benötigt.

Das Paradox im Kern von Teriparatide: Gleichmäßig und chronisch hohes PTH (wie beim Hyperparathyreoidismus) baut Knochen ab, eine kurze tägliche PTH-Spitze baut ihn dagegen auf. Diese Beobachtung, in den 1980er-Jahren an Ratten und danach am Menschen gemacht, führte zum ersten „anabolen“ (knochenaufbauenden) Osteoporose-Medikament, das von Eli Lilly entwickelt und 2002 von der FDA zugelassen wurde. Alle früheren Osteoporose-Medikamente (Bisphosphonate, Raloxifen, Calcitonin) verlangsamen lediglich den Knochenabbau.

Eine Anwendung in der Community bzw. in Eigenregie ist selten. Sie taucht gelegentlich in Diskussionen über Frakturheilung oder „Knochenoptimierung“ auf, und „PTH 1-34“-Vials kursieren auf dem Markt für Forschungspeptide, doch die überwältigende Mehrheit der Anwendung erfolgt auf Verschreibung.

2Wie es vermutlich wirkt

Teriparatide bindet an den PTH1-Rezeptor auf Osteoblasten und Osteozyten. Ein kurzer Puls begünstigt Überleben, Rekrutierung und Aktivität der Osteoblasten und senkt Sklerostin (eine Bremse der Knochenbildung).
Knochenbildungsmarker (P1NP, Osteocalcin) steigen innerhalb von Wochen an; Resorptionsmarker steigen später und weniger stark, wodurch ein „anaboles Fenster“ von 6–18 Monaten entsteht, in dem die Bildung den Abbau übersteigt.
Neuer Knochen wird auf vorhandenen Oberflächen angelagert, und die Vernetzung des trabekulären (spongiösen) Knochens verbessert sich. Kortikaler Knochen wird anfangs vorübergehend poröser, danach dicker.
Die Wirkung lässt bei fortgesetzter Anwendung nach, da die Resorption aufholt; deshalb sind Behandlungszyklen begrenzt und werden meist von einem antiresorptiven Medikament gefolgt, um die Zugewinne zu sichern.
Die ersten 34 Aminosäuren des Parathormons, einmal täglich gegeben. Dauerhaft hohes PTH baut Knochen ab; eine tägliche Spitze, die wieder abklingt, begünstigt die knochenaufbauenden Zellen – darauf beruht das gesamte Wirkprinzip des Medikaments.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Verringerung vertebraler und nicht-vertebraler Frakturen bei postmenopausaler Osteoporose

Der Fracture Prevention Trial (n=1,637 Frauen mit vorangegangenen Wirbelfrakturen) wurde nach einem Median von 21 Monaten wegen des unten beschriebenen Osteosarkom-Befunds bei Nagetieren vorzeitig abgebrochen. Bis dahin hatten 20 µg/Tag neue Wirbelfrakturen um 65% und nicht-vertebrale Fragilitätsfrakturen um 53% gegenüber Placebo verringert, bei einem Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule um ~9% (Neer 2001, NEJM). Dies ist nach wie vor die zulassungsentscheidende Studie. [1]

Überlegenheit gegenüber einem Bisphosphonat

VERO (n=1,360 postmenopausale Frauen mit schwerer Osteoporose) verglich Teriparatide 20 µg/Tag direkt mit oralem Risedronat über 24 Monate: neue Wirbelfrakturen 5.4% vs. 12.0% und insgesamt weniger klinische Frakturen (Kendler 2018, Lancet). Dies ist der deutlichste Beleg dafür, dass ein anaboler Wirkstoff bei Hochrisikopatienten einem antiresorptiven überlegen ist. [2]

Männer und glukokortikoidinduzierte Osteoporose

bei Männern mit Osteoporose zeigten BMD-Zugewinne, die mit denen bei Frauen vergleichbar waren (Orwoll 2003, J Bone Miner Res). Bei glukokortikoidinduzierter Osteoporose war Teriparatide Alendronat hinsichtlich BMD und Wirbelfrakturen über 18–36 Monate überlegen (Saag 2007, NEJM; Saag 2009, Arthritis Rheum). [3][5]

Reihenfolge und Kombination

DATA und DATA-Switch (Tsai 2013, Lancet; Leder 2015, Lancet) zeigten, dass die Kombination von Teriparatide mit Denosumab oder die Anschlussbehandlung mit Denosumab nach Teriparatide größere BMD-Zugewinne bringt als jedes allein, während der Wechsel von Denosumab auf Teriparatide einen vorübergehenden Knochenverlust verursacht. Die Zugewinne nach Teriparatide gehen ohne anschließendes Antiresorptivum verloren. [4]
Bewertet B/C

Frakturheilung

Tierstudien zeigen durchweg eine schnellere Kallusbildung. Humane RCTs sind klein und uneinheitlich: Eine Studie zur distalen Radiusfraktur mit 102 Frauen fand eine schnellere Heilung unter 20 µg, nicht aber unter 40 µg (Aspenberg 2010, J Bone Miner Res); Beckenfrakturen und andere kleine Studien deuten auf einen Nutzen hin, sind aber nicht beweiskräftig. Dies ist eine Off-Label-Anwendung, keine zugelassene Indikation. [6]

Hypoparathyreoidismus

Zweimal täglich oder per Pumpe verabreichtes Teriparatide kontrolliert in kleinen Studien das Calcium bei Hypoparathyreoidismus (Winer 2003 und folgende), doch das für diese Erkrankung in den meisten Regionen zugelassene Produkt ist inzwischen Palopegteriparatide (Yorvipath), ein lang wirkendes Prodrug von PTH(1-34), nicht Teriparatide selbst.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur. Übelkeit, Schwindel, Wadenkrämpfe, Kopfschmerzen, orthostatische Hypotonie (ein vorübergehender Blutdruckabfall innerhalb von Stunden nach den ersten Dosen — hinsetzen oder hinlegen), Reaktionen an der Injektionsstelle, leichte und vorübergehende Hyperkalzämie (~11% hatten in der Zulassungsstudie nach 4–6 h ein Serumcalcium über dem Normbereich, gegenüber 2% unter Placebo), Hyperurikämie (erhöhte Harnsäure; Gichtschübe berichtet) und erhöhte Calciumausscheidung im Urin. Bei einer Minderheit bilden sich Antikörper ohne klare klinische Auswirkung.

Gegenanzeigen (Fachinformation). Morbus Paget des Knochens oder ungeklärt erhöhte alkalische Phosphatase, offene Wachstumsfugen (Kinder und junge Erwachsene), vorangegangene Strahlentherapie des Skeletts, Knochenmetastasen oder Skelettmalignom in der Vorgeschichte, vorbestehende Hyperkalzämie, andere metabolische Knochenerkrankungen als Osteoporose, schwere Niereninsuffizienz, Schwangerschaft.

Aus der Community

über das oben Genannte hinaus im Wesentlichen nichts dokumentiert; Vials vom Graumarkt bringen die üblichen Risiken unverifizierten Inhalts und von Dosierungsfehlern mit sich (Dosen in Mikrogramm).

Osteosarkom. Ratten, die nahezu lebenslang hohe Dosen erhielten, entwickelten dosisabhängig Osteosarkome (Knochenkrebs) (Vahle 2002, Toxicol Pathol). Dies führte ab 2002 zu einer Boxed Warning und einer Lebenszeitbegrenzung auf 2 Jahre. Fünfzehn Jahre Überwachung nach Markteinführung (Forteo Patient Registry und Verknüpfung mit US-Krebsregistern, ~2 Millionen Patientenjahre) fanden keinen nachweisbaren Anstieg von Osteosarkomen beim Menschen (Gilsenan 2021, J Bone Miner Res). Im November 2020 entfernte die FDA die Boxed Warning und lockerte die 2-Jahres-Grenze zu „mehr als 2 Jahre während des Lebens eines Patienten sollten nur erwogen werden, wenn ein Patient weiterhin ein hohes Frakturrisiko hat oder wieder hat“. Die EU-Fachinformation (SmPC) nennt weiterhin eine maximale Gesamtdauer von 24 Monaten †.

Theoretisch. jede Person mit einem nicht diagnostizierten Nebenschilddrüsen- oder Knochentumor; Wechselwirkung mit hochdosiertem Calcium/Vitamin D mit der Folge einer Hyperkalzämie.

Wechselwirkungen. Digoxin (eine Hyperkalzämie erhöht das Risiko einer Digoxin-Toxizität — die einzige in der Fachinformation genannte Wechselwirkung); Thiaziddiuretika und Lithium erhöhen das Calcium unabhängig davon; eine vorangegangene Langzeitanwendung von Bisphosphonaten schwächt das BMD-Ansprechen etwas ab, verhindert es aber nicht.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Basierend auf der Fachinformation und den Studienprotokollen:

MarkerWarum er beobachtet wird
Serumcalcium (nüchtern, vor der Injektion und anfangs einmal ~4–6 h nach der Dosis)der wichtigste Sicherheitsmarker; eine anhaltende Hyperkalzämie gibt Anlass, Calciumpräparate zu reduzieren oder abzusetzen.
24-Stunden-Calcium im UrinHyperkalziurie und Nierensteinrisiko.
Serumharnsäuresteigt bei einem Teil an; relevant für alle mit Gicht in der Vorgeschichte.
25-Hydroxy-Vitamin-D und Ausgangs-PTHein Vitamin-D-Mangel sollte zuerst ausgeglichen werden; ein hohes Ausgangs-PTH weist auf einen Hyperparathyreoidismus hin, eine Gegenanzeige.
Alkalische Phosphataseeine ungeklärte Erhöhung ist eine Gegenanzeige (Screening auf Morbus Paget).
P1NP (Knochenbildungsmarker)steigt innerhalb von 1–3 Monaten an und sagt das BMD-Ansprechen voraus; der nützlichste Marker dafür, ob das Medikament wirkt.
DEXA-Knochendichte (Wirbelsäule und Hüfte)zu Beginn und nach 12–24 Monaten.
Blutdruck, im Sitzen und Stehenwegen des frühen orthostatischen Effekts.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Das zugelassene Produkt ist ein vorgefüllter Mehrdosen-Pen (600 µg in 2.4 mL; 28 tägliche Dosen à 20 µg), der keine erfordert und auch während der Anwendung gekühlt bleiben muss. Lyophilisiertes „PTH 1-34“-Pulver, das außerhalb der pharmazeutischen Lieferkette verkauft wird, wird in der Community mit bakteriostatischem Wasser rekonstituiert; die Dosen sind klein (20 µg) und die Konzentrationen meist hoch, sodass ein Dosierungsfehler leicht passiert. Der Rechner unterstützt dieses Peptid, doch der zugelassene Pen ist ein weitaus zuverlässigerer Weg der Verabreichung.

6Häufig zusammen untersucht mit

Abaloparatide (Profil 122, der nächste Vergleichswirkstoff — gleicher Rezeptor, andere Pharmakologie), Denosumab und Bisphosphonate (nach Teriparatide nacheinander eingesetzt, um Knochenzugewinne zu sichern), Calcitonin (Profil 123, ein älteres Knochenmedikament), Vitamin D und Calcium (laut Fachinformation begleitend verordnet). In der Community für Forschungspeptide wird Teriparatide gelegentlich zusammen mit BPC-157 und TB-500 zur Frakturerholung erwähnt, ohne Humanstudie zur Kombination.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenVon der FDA zugelassen (Forteo, 2002). Boxed Warning und absolute 2-Jahres-Grenze im Nov. 2020 entfernt. Bonsity (Pfenex, 2019) über 505(b)(2) zugelassen; Generika-/Biosimilar-Wettbewerb ab 2023 †
Europäische UnionVon der EMA zugelassen (Forsteo, 2003); Biosimilars Movymia und Terrosa (2017) sowie Teriparatide Teva (2017). Die SmPC begrenzt die Gesamtbehandlung weiterhin auf 24 Monate †
Vereinigtes KönigreichVon der MHRA zugelassen; verschreibungspflichtig; von NICE für bestimmte Hochrisikogruppen empfohlen
AustralienVon der TGA zugelassen; PBS-subventioniert bei schwerer manifester Osteoporose mit Fraktur nach Versagen einer antiresorptiven Therapie; Biosimilars gelistet
SüdafrikaBei SAHPRA registriert; verschreibungspflichtig
SportNicht ausdrücklich auf der WADA-Verbotsliste genannt; PTH-Analoga wurden unter S2 „Wachstumsfaktoren und Wachstumsfaktor-Modulatoren“ diskutiert — Athleten sollten dies mit ihrem Verband klären †

8Offene Fragen

  • Ob Behandlungszyklen von mehr als zwei Jahren oder wiederholte Zyklen zusätzlichen Frakturschutz bieten — die Daten hinter der US-Änderung der Fachinformation 2020 sind Sicherheitsdaten, keine Wirksamkeitsdaten.
  • Optimale Reihenfolge mit Denosumab und Romosozumab bei Menschen, die eine lebenslange Behandlung benötigen.
  • Ob Teriparatide die Frakturheilung beim Menschen bei irgendeiner Dosis nennenswert beschleunigt.
  • Langfristige Krebsüberwachung, nachdem die Boxed Warning entfallen ist.

9Quellen

  1. 1Neer RM et al. (2001). Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. NEJM. PubMed · DOI
  2. 2Kendler DL et al. (2018). Effects of teriparatide and risedronate on new fractures in post-menopausal women with severe osteoporosis (VERO). Lancet. PubMed
  3. 3Saag KG et al. (2007). Teriparatide or alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis. NEJM. PubMed · DOI
  4. 4Leder BZ et al. (2015). Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study). Lancet. PubMed · DOI
  5. 5Orwoll ES et al. (2003). The effect of teriparatide [human parathyroid hormone (1-34)] therapy on bone density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res. PubMed · DOI
  6. 6Aspenberg P et al. (2010). Teriparatide for acceleration of fracture repair in humans: a prospective, randomized, double-blind study of 102 postmenopausal women with distal radial fractures. J Bone Miner Res. PubMed · DOI
  7. 7Vahle JL et al. (2002). Skeletal changes in rats given daily subcutaneous injections of recombinant human parathyroid hormone (1-34) for 2 years and relevance to human safety. Toxicol Pathol. PubMed · DOI
  8. 8Gilsenan A et al. (2021). Teriparatide did not increase adult osteosarcoma incidence in a 15-year US postmarketing surveillance study. J Bone Miner Res. PubMed · DOI
  9. 9Eli Lilly. Forteo (teriparatide injection) prescribing information, revised Nov 2020. PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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