Abaloparatide
Tymlos (US), Eladynos (EU/UK), BA058, PTHrP-(1-34)-Analogon
1Was es ist
Das Parathormon-verwandte Protein (PTHrP) ist ein natürlicher Verwandter von PTH. Es wurde in den 1980er-Jahren als Ursache erhöhter Calciumwerte bei manchen Krebserkrankungen entdeckt, seine normalen Aufgaben sind jedoch lokal: Es steuert die Knorpelentwicklung, den Zahndurchbruch, die Brustentwicklung und den Calciumtransfer in die Milch. Die ersten 34 Aminosäuren aktivieren den PTH1-Rezeptor, denselben Rezeptor, den PTH nutzt. Abaloparatide ist eine stark veränderte Kopie von PTHrP(1-34), von Ipsen konstruiert und von Radius Health entwickelt, mit dem Ziel, das knochenaufbauende Signal zu erhalten und zugleich die calciumerhöhenden und knochenabbauenden Wirkungen von PTH selbst zu verringern.
Es ist das zweite anabole Osteoporose-Peptid, das eine Zulassung erreichte (nach Teriparatide, Profil 121), und das einzige, das gezielt für eine einmal tägliche Injektion mit weniger Hyperkalzämie entwickelt wurde. Anwendung in der Community bzw. in Eigenregie: im Wesentlichen keine dokumentiert.
2Wie es vermutlich wirkt
Der PTH1-Rezeptor existiert in zwei Konformationen: einer langlebigeren, die nach dem Abgang des Hormons weiter signalisiert (und eine anhaltende Resorption antreibt), und einer kurzlebigen, die nur kurz signalisiert. Abaloparatide bindet die kurzlebige Konformation deutlich selektiver als Teriparatide (Hattersley 2016, Endocrinology). In Studien ergibt sich daraus ein ähnlicher oder größerer Anstieg der Knochenbildungsmarker, ein geringerer Anstieg der Resorptionsmarker und etwa die halbe Rate vorübergehender Hyperkalzämie. Darüber hinaus verhält es sich wie Teriparatide: Aktivierung der Osteoblasten, verbesserte trabekuläre Mikroarchitektur und Zugewinne, die anschließend ein Antiresorptivum benötigen, um erhalten zu bleiben.
3Was die Forschung zeigt
Verringerung von Frakturen bei postmenopausaler Osteoporose
Erhalt der Wirkung nach Umstellung auf Alendronat
Männer mit Osteoporose
Transdermales Pflaster
Frakturheilung, parodontale und andere Anwendungen
4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen
Aus der Literatur
Literatur. am häufigsten sind Hyperkalziurie (erhöhtes Calcium im Urin, ~11% vs. 9% unter Placebo), Schwindel (10%), Übelkeit (8%), Kopfschmerzen, Herzklopfen, Rötung an der Injektionsstelle und orthostatische Hypotonie — ein vorübergehender Blutdruckabfall innerhalb von etwa 4 Stunden nach der Injektion, besonders bei den ersten Dosen, weshalb Patienten angewiesen werden, dort zu injizieren, wo sie sich setzen oder hinlegen können. Vorübergehende Hyperkalzämie tritt etwa halb so häufig auf wie mit Teriparatide. Herzklopfen und ein leichter Anstieg der Herzfrequenz sind deutlicher spürbar als mit Teriparatide. Antikörper gegen das Arzneimittel treten bei etwa der Hälfte der Patienten auf, scheinen die Wirksamkeit aber nicht zu beeinträchtigen.
Gegenanzeigen (Fachinformation). wie bei Teriparatide — Morbus Paget oder ungeklärt erhöhte alkalische Phosphatase, offene Wachstumsfugen, vorangegangene Bestrahlung des Skeletts, Knochenmetastasen oder Skelettmalignom, vorbestehende Hyperkalzämie, Hyperparathyreoidismus und andere metabolische Knochenerkrankungen.
Aus der Community
keine dokumentiert.Osteosarkom. wie bei Teriparatide erzeugten lebenslange Hochdosisstudien an Nagetieren Osteosarkome. Die US-Boxed-Warning wurde im Dezember 2021 auf Grundlage der Überwachungsdaten zu Teriparatide und der eigenen Kanzerogenitätsdaten von Abaloparatide entfernt; die US-Fachinformation behält eine kumulative Lebenszeitbegrenzung von 2 Jahren bei †. Kein Fall beim Menschen wurde ihm zugeschrieben.
Theoretisch. kardiale Auswirkungen des Herzfrequenzanstiegs bei Menschen mit Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte; die EU lehnte die Zulassung 2018 zunächst teilweise wegen Fragen zur kardiovaskulären Sicherheit ab, bevor sie 2022 auf Basis umfassenderer Daten zuließ.
Wechselwirkungen. keine formal festgestellt; dieselbe Vorsicht bei Digoxin und Hyperkalzämie gilt wie bei Teriparatide.
Marker, die Forschende häufig überwachen
Gemäß Fachinformation und ACTIVE-Protokoll:
| Marker | Warum er beobachtet wird |
|---|---|
| Serumcalcium (vor der Dosis und ~4 h danach zu Behandlungsbeginn) | weniger Hyperkalzämie als bei Teriparatide, aber weiterhin der wichtigste Sicherheitsmarker. |
| 24-Stunden-Calcium im Urin | Hyperkalziurie ist die häufigste Laborauffälligkeit; relevant für Menschen mit Neigung zu Nierensteinen. |
| Serumharnsäure | steigt bei manchen Patienten an, wie bei Teriparatide. |
| Alkalische Phosphatase, 25-Hydroxy-Vitamin-D, Ausgangs-PTH | Screening auf Gegenanzeigen; Vitamin D zuerst ausgleichen. |
| P1NP | Bildungsmarker; steigt früh an und bildet das Ansprechen ab. |
| Ruheherzfrequenz und Blutdruck im Sitzen/Stehen | Herzklopfen und orthostatische Hypotonie sind in der Fachinformation genannte Wirkungen. |
| DEXA (Wirbelsäule und Hüfte) | zu Beginn und nach 12–18 Monaten. |
Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.
5Rekonstitution und Handhabung
Wird nur als vorgefüllter Pen mit 30 Dosen geliefert (3,120 µg in 1.56 mL), der keine erfordert. Anders als der Teriparatide-Pen kann er nach Anbruch bei Raumtemperatur aufbewahrt werden. Es ist keine Version im Umlauf, und der Rechner wird für diese Substanz nicht benötigt.
6Häufig zusammen untersucht mit
Teriparatide (Profil 121, der direkte Vergleichswirkstoff in ACTIVE), Alendronat und andere Bisphosphonate (Abfolge in ACTIVExtend), Denosumab (Studien zur Behandlungsabfolge). Calcium und Vitamin D werden laut Fachinformation begleitend verordnet.
Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.
7Regulatorischer Status nach Region
| Region | Status (geprüft am —) |
|---|---|
| Vereinigte Staaten | Von der FDA zugelassen (Tymlos, April 2017) für postmenopausale Frauen mit hohem Frakturrisiko; Männer im Dez. 2022 ergänzt. Boxed Warning im Dez. 2021 entfernt |
| Europäische Union | Von der EMA 2018 abgelehnt; im Dez. 2022 als Eladynos für postmenopausale Frauen mit hohem Frakturrisiko zugelassen, vermarktet von Theramex |
| Vereinigtes Königreich | Von der MHRA zugelassen (Eladynos) † |
| Australien | Zum Prüfdatum nicht bei der TGA registriert † |
| Südafrika | Nicht bei SAHPRA registriert † |
| Sport | Von der WADA nicht ausdrücklich genannt; dieselbe Unsicherheit wie bei Teriparatide unter S2 † |
8Offene Fragen
- Eine Überlegenheit gegenüber Teriparatide bei Frakturen im direkten Vergleich wurde nicht formal geprüft (der Teriparatide-Arm von ACTIVE war offen, und die Studie war nicht auf diesen Vergleich ausgelegt).
- Dauerhaftigkeit des Frakturschutzes über den ACTIVExtend-Zeitraum hinaus und bei Männern.
- Ob die kardiovaskulären Signale (Herzfrequenz, Herzklopfen) über Jahre bei älteren Patienten von Bedeutung sind.
9Quellen
- 1Miller PD et al. (2016). Effect of abaloparatide vs placebo on new vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized clinical trial (ACTIVE). JAMA. PubMed · DOI
- 2Bone HG et al. (2018). ACTIVExtend: 24 months of alendronate after 18 months of abaloparatide or placebo for postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
- 3Czerwinski E et al. (2022). The efficacy and safety of abaloparatide-SC in men with osteoporosis: a randomized clinical trial (ATOM). J Bone Miner Res. PubMed · DOI
- 4Hattersley G et al. (2016). Binding selectivity of abaloparatide for PTH-type-1-receptor conformations and effects on downstream signaling. Endocrinology. PubMed · DOI
- 5Leder BZ et al. (2015). Effects of abaloparatide, a human parathyroid hormone-related peptide analog, on bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis (phase 2). J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
- 6Radius Health. Tymlos (abaloparatide) prescribing information, revised Dec 2022. PubMed
- 7European Medicines Agency. Eladynos: EPAR summary (2022). PubMed
Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.
† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.
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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2
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