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Daptomycin

Cubicin, Cubicin RF, LY146032

Antimicrobianos e antivirais
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Nota sobre este perfil. A daptomycin é um antibiótico intravenoso aprovado, reservado para infeções graves por bactérias Gram-positivas, incluindo MRSA. É um lipopéptido, pelo que quimicamente pertence a uma referência de péptidos, mas é um fármaco hospitalar sem uso autónomo nem pela comunidade. Esta página explica a ciência publicada.

1O que é

A daptomycin foi descoberta pela Eli Lilly no início da década de 1980 a partir de um actinomiceto do solo e depois posta de parte em 1991, quando surgiu toxicidade muscular com a administração duas vezes por dia. A Cubist Pharmaceuticals licenciou-a em 1997, mostrou que a administração uma vez por dia evitava em grande parte o problema muscular e obteve a aprovação da FDA em 2003 para infeções complicadas da pele e em 2006 para a infeção da corrente sanguínea por S. aureus e a infeção das válvulas cardíacas do lado direito. Foi a primeira nova classe de antibióticos para bactérias Gram-positivas em décadas e continua a ser uma das principais alternativas à vancomicina para o MRSA e o principal fármaco para enterococos resistentes à vancomicina (VRE) no sangue.

Pertence a uma família de antibióticos lipopeptídicos dependentes do cálcio que as bactérias produzem para competir entre si; o anel peptídico assegura o reconhecimento do alvo e a cauda de ácido gordo a inserção na membrana. Está incluída neste site como um péptido quimicamente genuíno, com um mecanismo diferente de tudo o resto aqui.

2Como se pensa que funciona

A daptomycin liga-se ao cálcio, o que altera a sua forma e permite que a cauda decanoílo se insira em membranas ricas em fosfatidilglicerol — um lípido abundante nas membranas das bactérias Gram-positivas e escasso nas células humanas.
As moléculas inseridas agregam-se (oligomerizam) e perturbam a membrana, levando à saída de potássio, ao colapso do potencial de membrana e à paragem da síntese de ADN, ARN e proteínas. Trabalhos recentes sugerem que também se liga aos precursores da parede celular (lípido II) no local de divisão e os bloqueia.
As bactérias morrem rapidamente (é rapidamente bactericida, de forma dependente da concentração) sem rebentar, o que poderá libertar menos fragmentos inflamatórios.
Não consegue atravessar a membrana externa das bactérias Gram-negativas, pelo que não tem atividade contra elas.
O surfactante pulmonar liga-se a ela e inativa-a, razão pela qual falhou nos ensaios em pneumonia e não deve ser usada em infeções pulmonares.
Um lipopéptido que se insere na membrana bacteriana e se oligomeriza formando um poro, deixando sair o potássio e colapsando o potencial de membrana. Precisa de cálcio para sequer se inserir, e o surfactante pulmonar inativa-o, razão pela qual não é usado na pneumonia.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Infeções complicadas da pele e das estruturas cutâneas

Dois ensaios de Fase 3 aleatorizados e com ocultação (n=1,092) concluíram que a daptomycin 4 mg/kg não foi inferior à vancomicina ou às penicilinas resistentes à penicilinase (sucesso clínico 83% vs 84%) (Arbeit 2004, Clin Infect Dis). [3]

Bacteriemia por S. aureus e endocardite direita

Um ensaio aleatorizado aberto (n=246) concluiu que a daptomycin 6 mg/kg não foi inferior à terapêutica padrão (vancomicina ou penicilina antiestafilocócica, cada uma com gentamicina inicial): sucesso de 44% vs 42% no global, com menos lesão renal no braço da daptomycin, mas mais casos de CIM crescente (resistência emergente) durante a terapêutica (Fowler 2006, NEJM). Os números de endocardite esquerda foram demasiado pequenos para demonstrar eficácia e não está aprovada para essa indicação. [5]
Grau A (negative)

Pneumonia adquirida na comunidade

Dois ensaios de Fase 3 concluíram que a daptomycin foi inferior à ceftriaxona, o que se explica pela inativação pelo surfactante (Pertel 2008, Clin Infect Dis; mecanismo Silverman 2005, J Infect Dis). [4][6]

Dose elevada e terapêutica combinada para VRE e MRSA

Coortes observacionais e pequenos ensaios sugerem que 8–12 mg/kg/dia é seguro e pode melhorar os resultados na bacteriemia enterocócica e no MRSA com CIM elevadas de vancomicina; a combinação com β-lactâmicos (ceftarolina, ampicilina) é usada para prevenir a resistência e explorar a sinergia (Britt 2017, Clin Infect Dis — comparação de doses em VRE; Geriak 2019, Antimicrob Agents Chemother). O CAMERA2 (n=352) concluiu que adicionar um β-lactâmico antiestafilocócico à vancomicina ou à daptomycin na bacteriemia por MRSA não melhorou os resultados e causou mais lesão renal (Tong 2020, JAMA). [7][8]
Grau B/A

Osteomielite, infeção de prótese articular, infeções pediátricas

Dados de registo (EU-CORE) e ECA pediátricos (Bradley 2017, Pediatrics) apoiam o uso; o uso na osteomielite é fora das indicações aprovadas, mas frequente.

Uso pela comunidade / autónomo

Nenhum documentado.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Creatina fosfoquinase (CPK) elevada em cerca de 3–7%, com miopatia sintomática em menos de 1% e rabdomiólise rara — mais provável com doses mais altas, insuficiência renal e estatinas concomitantes; pneumonia eosinofílica (tosse, febre, falta de ar, tipicamente 2–4 semanas após o início da terapêutica; resolve-se com a interrupção, muitas vezes requer corticosteroides); reação a fármacos com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), nefrite tubulointersticial; neuropatia periférica (rara); diarreia por Clostridioides difficile; falso prolongamento do tempo de protrombina/INR com alguns reagentes laboratoriais (um artefacto do teste — repetir a colheita imediatamente antes da dose seguinte). Efeitos menores frequentes: obstipação, náuseas, cefaleias, insónia, reações no local da injeção.

Reportado pela comunidade

nenhum; sem uso pela comunidade.

Teórico. a resistência através de mutações da carga da membrana (mprF, liaFSR) desenvolve-se durante a terapêutica, sobretudo em infeções profundas com baixa exposição ao fármaco — a principal preocupação a longo prazo.

Interações. estatinas — o rótulo sugere ponderar a sua suspensão temporária devido ao risco aditivo de miopatia; sem interações CYP (não é metabolizada pelo P450); interação laboratorial com reagentes de TP/INR com tromboplastina recombinante, como acima; não se espera nefrotoxicidade aditiva, mas a função renal determina a posologia.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Estes seguem o rótulo e a prática em doenças infeciosas:

MarcadorPorque é vigiado
Creatina fosfoquinase (CPK)na linha de base e pelo menos semanalmente; com mais frequência (p. ex. duas vezes por semana) em doentes sob estatinas, com insuficiência renal ou com doses acima de 6 mg/kg; parar se a CPK exceder ~5× o limite superior com sintomas ou ~10× sem sintomas.
Creatinina sérica / depuração da creatininadetermina o intervalo entre doses e o risco de miopatia.
Hemoculturas (repetir até negativas)o marcador de eficácia na bacteriemia; a positividade persistente leva a repetir a CIM para detetar resistência emergente.
CIM da daptomycin nos isolados durante terapêutica prolongadauma CIM crescente (≥2 µg/mL) sinaliza ausência de suscetibilidade.
Contagem de eosinófilos, saturação de oxigénio e imagiologia torácica se surgirem tosse ou febrevigilância da pneumonia eosinofílica.
Momento da colheita do tempo de protrombina / INRse monitorizado por outras razões, colher imediatamente antes da dose seguinte para evitar o artefacto do ensaio.
Sintomas de dor ou fraqueza muscular e de neuropatia periféricaquestionados em cada reavaliação.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

Preparação pela farmácia hospitalar: um frasco de 350 mg ou 500 mg é com 7 mL ou 10 mL de soro fisiológico a 0.9% (ou no caso do Cubicin RF) até 50 mg/mL, deixado repousar e depois rodado suavemente — sem agitar — para evitar a formação de espuma, o que pode demorar vários minutos; é administrado durante 2 minutos por injeção IV direta ou diluído em soro fisiológico para uma perfusão de 30 minutos. Incompatível com que contenham dextrose. Os frascos reconstituídos são estáveis 12 h à temperatura ambiente ou 48 h refrigerados (incluindo o tempo de perfusão). A calculadora do site não se aplica.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Vancomicina (o comparador padrão e alternativa), linezolida, ceftarolina, ampicilina, gentamicina e rifampicina (regimes combinados para endocardite, infeções de próteses e VRE), fosfomicina (estudos de sinergia). Os péptidos antimicrobianos relacionados deste site — LL-37 e outros péptidos de defesa do hospedeiro (perfis anteriores) — partilham em princípio o alvo membranar, mas não têm sobreposição clínica.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosAprovada pela FDA (Cubicin, setembro de 2003; bacteriemia/endocardite 2006; pediatria 2017); genéricos desde 2016; formulação Cubicin RF à temperatura ambiente em 2016
União EuropeiaAutorizada pela EMA (Cubicin, janeiro de 2006, MSD) para infeções complicadas da pele, endocardite direita e bacteriemia por S. aureus em adultos e crianças; genéricos autorizados
Reino UnidoLicenciada pela MHRA (Cubicin e genéricos); apenas uso hospitalar
AustráliaRegistada na TGA (Cubicin e genéricos)
África do SulRegistada na SAHPRA (Cubicin e genéricos) †
DesportoNão proibida pela WADA

8Questões em aberto

  • Dose ideal para infeções profundas e enterocócicas: 6, 8, 10 ou 12 mg/kg — a evidência de ECA é escassa.
  • Se as combinações com β-lactâmicos previnem a resistência e melhoram a sobrevivência (o CAMERA2 diz que não na bacteriemia por MRSA; os dados em VRE são observacionais).
  • Mecanismos subjacentes à pneumonia eosinofílica e como prevê-la.

9Referências

  1. 1Debono M et al. (1987). A21978C, a complex of new acidic peptide antibiotics: isolation, chemistry, and mass spectral structure elucidation. J Antibiot (Tokyo). PubMed · DOI
  2. 2Silverman JA et al. (2003). Correlation of daptomycin bactericidal activity and membrane depolarization in Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. PubMed · DOI
  3. 3Arbeit RD et al. (2004). The safety and efficacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis. PubMed · DOI
  4. 4Silverman JA et al. (2005). Inhibition of daptomycin by pulmonary surfactant: in vitro modeling and clinical impact. J Infect Dis. PubMed · DOI
  5. 5Fowler VG et al. (2006). Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Pertel PE et al. (2008). Effects of prior effective therapy on the efficacy of daptomycin and ceftriaxone for the treatment of community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis. PubMed · DOI
  7. 7Tong SYC et al. (2020). Effect of vancomycin or daptomycin with vs without an antistaphylococcal β-lactam on mortality, bacteremia, relapse, or treatment failure in patients with MRSA bacteremia (CAMERA2). JAMA. PubMed · DOI
  8. 8Britt NS et al. (2017). Comparative effectiveness and safety of standard-, medium-, and high-dose daptomycin strategies for the treatment of vancomycin-resistant enterococcal bacteremia among Veterans Affairs patients. Clin Infect Dis. PubMed · DOI
  9. 9Cubicin (daptomycin for injection) US prescribing information and EU Summary of Product Characteristics (current). PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

10Comunidade

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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11Histórico da página

30/10/2026Profile published — awaiting medical review

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