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GPE and Trofinetide

GPE : Gly-Pro-Glu, IGF-1(1–3), glypromate. Trofinetide : NNZ-2566, acide glycyl-L-2-méthylprolyl-L-glutamique, Daybue (États-Unis, Canada), Daybu (UE)

Cognition et neuro
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Note sur cette fiche. Le trofinetide est un médicament sur ordonnance autorisé pour le syndrome de Rett aux États-Unis (2023), au Canada (2024) et dans l'Union européenne (2026). Le GPE, le tripeptide naturel dont il est dérivé, n'est autorisé nulle part et n'a aucun usage établi chez l'être humain. Cette page présente les données scientifiques publiées pour les deux ; l'utilisation du trofinetide en dehors de son autorisation, ou du GPE quelle qu'elle soit, n'est pas autorisée.

1De quoi il s'agit

Lorsque l'IGF-1 est produit dans le cerveau, une enzyme coupe ses trois premiers acides aminés, glycine-proline-glutamate. Pendant des décennies, ce fragment a été considéré comme un déchet. Dans les années 1980, des chercheurs en Suède puis à Auckland ont découvert que le GPE lui-même avait des effets sur les neurones indépendants du récepteur de l'IGF-1 — il protégeait les cellules cérébrales dans des modèles de lésion et modulait la signalisation du glutamate (Sara 1989 ; Guan 1999). Le problème était qu'il ne dure que quelques minutes dans le sang.

Le trofinetide est du GPE avec une petite modification — un groupe méthyle sur la proline — qui le rend résistant aux peptidases qui détruisent le GPE, permettant une administration orale. Il a été développé par une entreprise néo-zélandaise, d'abord pour les traumatismes crâniens, puis pour le syndrome de l'X fragile et le syndrome de Rett. Il est devenu le premier traitement autorisé du syndrome de Rett, une maladie neurodéveloppementale génétique rare touchant principalement les filles, en mars 2023 aux États-Unis.

2Mode d'action supposé

Pas un mimétique de l'IGF-1. le GPE et le trofinetide ne se lient pas de façon significative au récepteur de l'IGF-1. Le récepteur est inconnu ; des interactions avec les récepteurs du glutamate et des effets sur la microglie ont été proposés.
Modèles de Rett. chez des souris knock-out pour Mecp2, le trofinetide a amélioré la survie, la respiration, la fonction motrice et la densité des épines dendritiques, et normalisé les marqueurs de neuro-inflammation (Tropea 2009 — fragment d'IGF-1 ; Deacon 2015, Neuropharmacology — trofinetide).
Anti-inflammatoire et anti-apoptotique. réduit l'activation microgliale et l'activité des caspases après une lésion cérébrale chez les rongeurs.
Maturation synaptique. augmente l'expression des protéines synaptiques dans les synapses immatures, ce qui explique le choix des troubles neurodéveloppementaux.
Un analogue synthétique de la glycine-proline-glutamate, le tripeptide clivé à l'extrémité de l'IGF-1. Il agit sur les astrocytes et la microglie pour apaiser la signalisation inflammatoire plutôt que pour stimuler la croissance, et il est approuvé dans le syndrome de Rett.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Syndrome de Rett (trofinetide)

LAVENDER (phase 3, n=187 filles et femmes âgées de 5–20 ans, 12 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo) : le trofinetide a amélioré les deux critères principaux conjoints — le Rett Syndrome Behaviour Questionnaire (RSBQ) évalué par les aidants et la Clinical Global Impression–Improvement (CGI-I) évaluée par le clinicien — par rapport au placebo (Neul 2023, Nat Med). Les tailles d'effet étaient modestes mais statistiquement robustes. Les extensions en ouvert (LILAC, LILAC-2) ont rapporté une amélioration maintenue sur une durée allant jusqu'à ~2–3 ans ; l'étude DAFFODIL a étendu l'administration aux enfants âgés de 2–4 ans (Percy 2024). Des essais de phase 2 antérieurs chez des adolescents/adultes et chez des enfants avaient étayé la dose (Glaze 2017, 2019, Neurology). [5][6][7]
Niveau B (negative)

Syndrome de l'X fragile

Un essai de phase 2 chez des adolescents et des adultes atteints du syndrome de l'X fragile (Berry-Kravis 2020, J Neurodev Disord) a montré des signaux sur certaines échelles exploratoires à la dose la plus élevée, mais n'a pas débouché sur un développement. [8]
Niveau A (negative)

Traumatisme crânien (trofinetide en intraveineuse)

L'essai INTREPID portant sur le NNZ-2566 en intraveineuse après un traumatisme crânien modéré à sévère n'a pas atteint son critère principal †.

GPE dans les modèles d'AVC, d'hypoxie-ischémie et de Parkinson

Des études chez le rat ont montré une neuroprotection après une lésion hypoxique-ischémique et des lésions à la 6-OHDA (Guan 1999 ; Alexi 1999 ; Krishnamurthi 2004). Aucun essai chez l'être humain sur le GPE lui-même. [2]

Usage du GPE par la communauté

Le GPE est parfois vendu comme peptide de recherche et discuté pour la « neuroprotection » ou comme fragment de l'IGF-1. Aucune donnée publiée chez l'être humain, de quelque nature que ce soit. Compte tenu de sa de quelques minutes, un effet systémique significatif après injection est douteux.

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Littérature (trofinetide, LAVENDER et extensions). diarrhée chez ~80% des participants traités (vs ~19% sous placebo), nécessitant souvent un ajustement de dose ou un médicament antidiarrhéique ; vomissements ~27% ; perte de poids ; fièvre ; des crises d'épilepsie ont été rapportées à des taux similaires au placebo. Arrêt pour événements indésirables ~17%. La notice conseille de surveiller l'hydratation et le poids et d'arrêter en cas de diarrhée sévère.

Rapporté par la communauté

Rapporté par la communauté (GPE). pratiquement rien de documenté.

Théorique. rien de spécifique au-delà de la classe.

Interactions. le trofinetide est un faible inhibiteur du CYP3A4 et des OATP1B1/1B3 ; la notice recommande la prudence avec les substrats sensibles du CYP3A4 et certaines statines †. Aucune donnée d'interaction pour le GPE.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

Selon la notice du trofinetide et les protocoles des essais :

MarqueurPourquoi on le surveille
Poids corporel et état d'hydratationla diarrhée et la perte de poids sont les principaux effets indésirables ; le poids est contrôlé à chaque visite.
Électrolytes (sodium, potassium) et créatininesi la diarrhée persiste.
Échelles RSBQ et CGI-Iles critères des essais, remplis par les aidants et les cliniciens.
Journal des crisesle syndrome de Rett comporte des crises d'épilepsie ; aucune augmentation n'a été observée, mais leur suivi fait partie des soins standard.
Pour le GPE : aucun marqueur spécifique au composé ; l'IGF-1 n'est pas modifié par le GPE et n'est pas un marqueur de son effet

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Reconstitution et manipulation

Daybue est une solution buvable prête à l'emploi aromatisée à la fraise (200 mg/mL), administrée par voie orale ou par sonde de gastrostomie avec une seringue graduée ; de grands volumes (jusqu'à 60 mL deux fois par jour) sont nécessaires aux doses adultes. Le matériel de recherche GPE est ; le avec de l' uniquement dans un contexte de laboratoire — aucun protocole de manipulation chez l'être humain n'existe. (Usage de recherche uniquement pour le GPE)

6Souvent étudié avec

IGF-1 et mecasermin (la protéine parente ; le mecasermin a lui-même été testé dans le syndrome de Rett avec des résultats mitigés), Cerebrolysin et Semax (peptides « neuro » de la communauté sans données en association), régime cétogène et médicaments antiépileptiques dans la prise en charge clinique du syndrome de Rett.

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisAutorisé par la FDA en mars 2023 (Daybue) pour le syndrome de Rett chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus ; GPE non autorisé et non admis pour la préparation magistrale
Union européenneAutorisation de la Commission européenne en 2026 (Daybu) pour les symptômes neurocomportementaux du syndrome de Rett à partir de 5 ans †
Royaume-UniPas encore autorisé par la MHRA à la date de révision †
AustralieNon autorisé ; peut être accessible via le Special Access Scheme †
Afrique du SudNon enregistré
SportPas spécifiquement listé par la WADA ; le GPE présenté comme un fragment de l'IGF-1 pourrait relever d'une interprétation de la classe S2 †

8Questions ouvertes

  • Le récepteur ou partenaire de liaison du GPE et du trofinetide reste non identifié.
  • Les résultats fonctionnels à long terme dans le syndrome de Rett au-delà des échelles d'évaluation des aidants et des cliniciens.
  • Le trofinetide aide-t-il dans d'autres troubles neurodéveloppementaux (le syndrome de l'X fragile a été décevant) ?
  • Le GPE a-t-il une quelconque activité systémique chez l'être humain — jamais testé.

9Références

  1. 1Sara VR et al. (1989). Identification of Gly-Pro-Glu (GPE), the aminoterminal tripeptide of insulin-like growth factor 1 which is truncated in brain, as a novel neuroactive peptide. Biochem Biophys Res Commun. PubMed · DOI
  2. 2Guan J et al. (1999). N-terminal tripeptide of IGF-1 (GPE) prevents the loss of TH positive neurons after 6-OHDA induced nigral lesion in rats. Brain Res. PubMed · DOI
  3. 3Tropea D et al. (2009). Partial reversal of Rett syndrome-like symptoms in MeCP2 mutant mice. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  4. 4Deacon RMJ et al. (2015). NNZ-2566, a novel analog of (1–3) IGF-1, as a potential therapeutic agent for fragile X syndrome. Neuromolecular Med [verify journal]. PubMed · DOI
  5. 5Glaze DG et al. (2019). Double-blind, randomized, placebo-controlled study of trofinetide in pediatric Rett syndrome. Neurology. PubMed · DOI
  6. 6Neul JL et al. (2023). Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: a randomized phase 3 study (LAVENDER). Nat Med. PubMed · DOI
  7. 7Percy AK et al. (2024). Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: long-term safety and efficacy results of the open-label LILAC and LILAC-2 studies [verify]. Med. PubMed
  8. 8Berry-Kravis E et al. (2020). A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical study of trofinetide in the treatment of fragile X syndrome. Pediatr Neurol. PubMed · DOI
  9. 9FDA (2023). Daybue (trofinetide) prescribing information. PubMed

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

10Communauté

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protocoles de la communauté qui l'incluent →

Les fils et protocoles sont visibles des membres. L'inscription est gratuite.

Effets indésirables auto-déclarés Phase 2

Pas encore assez de données. 0 des 50 membres nécessaires ont consigné ce composé pendant 4+ semaines. Nous n'affichons rien en dessous de 50, afin que personne ne puisse être identifié.

11Historique de la page

31 oct. 2026Profile published — awaiting medical review

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