GPE and Trofinetide
GPE：Gly-Pro-Glu、IGF-1(1–3)、glypromate。Trofinetide：NNZ-2566、glycyl-L-2-methylprolyl-L-glutamic acid、Daybue（美國、加拿大）、Daybu（歐盟）
1這是什麼
IGF-1 在腦中生成時，會有一種酵素切下其前三個胺基酸：甘胺酸-脯胺酸-麩胺酸。數十年來，這個片段一直被視為廢物。1980 年代，瑞典以及後來奧克蘭的研究人員發現，GPE 本身對神經元具有不依賴 IGF-1 受體的作用——在損傷模型中能保護腦細胞，並調節麩胺酸訊號傳遞（Sara 1989；Guan 1999）。問題在於它在血液中僅能維持數分鐘。
Trofinetide 是經過一處小改動的 GPE——在脯胺酸上加了一個甲基——使其能抵抗會破壞 GPE 的肽酶，因而可以口服給藥。它由一家紐西蘭公司開發，最初針對創傷性腦損傷，之後轉向 X 染色體脆折症與 Rett 症候群。2023 年 3 月，它在美國成為第一個獲核准用於 Rett 症候群的治療藥物；Rett 症候群是一種罕見的遺傳性神經發育障礙，患者大多為女孩。
2推測的作用機制
3研究顯示了什麼
Rett 症候群（trofinetide）
X 染色體脆折症
創傷性腦損傷（靜脈注射 trofinetide）
GPE 於中風、缺氧缺血、帕金森氏症模型
社群中的 GPE 使用
4已報告的副作用與交互作用
文獻報告
文獻（trofinetide，LAVENDER 及延伸研究）. 約 80% 接受治療的受試者出現腹瀉（安慰劑組約 19%），常需調整劑量或使用止瀉藥物；嘔吐約 27%；體重減輕；發燒；癲癇發作的通報比率與安慰劑相近。因不良事件而停藥者約 17%。仿單建議監測水分狀態與體重，並在出現嚴重腹瀉時停藥。
社群報告
社群通報（GPE）. 基本上沒有記錄。
理論推斷. 除該類別共通者外，無特定項目。
交互作用。 體外研究中，trofinetide 為 CYP3A4 及 OATP1B1/1B3 的弱抑制劑；仿單建議與敏感的 CYP3A4 受質及某些 statin 類藥物併用時應謹慎 †。沒有 GPE 的交互作用資料。
研究者常監測的指標
依據 trofinetide 仿單及試驗方案：
| 指標 | 為何受到關注 |
|---|---|
| 體重與水分狀態 | 腹瀉與體重減輕為主要不良反應；每次回診時都會檢查體重。 |
| 電解質（鈉、鉀）與肌酸酐 | 若腹瀉持續。 |
| RSBQ 與 CGI-I 量表 | 即試驗結果指標，由照顧者及臨床醫師填寫。 |
| 癲癇發作日誌 | Rett 症候群本身包含癲癇發作；雖未見增加，但追蹤屬標準照護。 |
| GPE：沒有化合物專屬指標；GPE 不會改變 IGF-1，IGF-1 也不是其效果的指標 |
對所有人免費。安全資訊絕不設付費牆。
5復溶與操作處理
Daybue 為現成的草莓口味口服溶液（200 mg/mL），以定量針筒經口或經胃造口管給予；成人劑量需要大量體積（每日兩次，每次最多 60 mL）。GPE 研究材料為凍乾劑型；僅應在實驗室情境下以抑菌注射用水復溶——目前不存在任何人體操作規程。（僅限 GPE 研究用途）
6常與之一同研究的化合物
IGF-1 與 mecasermin（其母蛋白；mecasermin 本身曾在 Rett 症候群中進行試驗，結果不一）、Cerebrolysin 與 Semax（社群中的「神經」肽，沒有合併使用的證據）、Rett 症候群臨床照護中的生酮飲食及抗癲癇藥物。
僅為資訊性交叉連結，並非組合搭配建議。
7各地區法規狀態
| 地區 | 狀態（查核於 —） |
|---|---|
| 美國 | 2023 年 3 月獲 FDA 核准（Daybue），用於成人及 2 歲以上兒童的 Rett 症候群；GPE 未獲核准，且不允許用於調劑 |
| 歐盟 | 2026 年獲歐盟執委會核准（Daybu），用於 5 歲以上患者的 Rett 症候群神經行為症狀 † |
| 英國 | 截至審閱日期，尚未獲 MHRA 許可 † |
| 澳洲 | 未獲核准；可能可透過 Special Access Scheme（特殊取得計畫）取得 † |
| 南非 | 未註冊 |
| 運動 | 未被 WADA 特別列出；以 IGF-1 片段名義行銷的 GPE 依解釋可能歸入 S2 † |
8尚未解答的問題
- GPE 與 trofinetide 的受體或結合對象仍未確認。
- Rett 症候群中，照顧者與臨床醫師評分量表以外的長期功能結果。
- trofinetide 是否對其他神經發育障礙有幫助（X 染色體脆折症的結果令人失望）。
- GPE 在人體中是否具有任何全身性活性——從未測試。
9參考文獻
- 1Sara VR et al. (1989). Identification of Gly-Pro-Glu (GPE), the aminoterminal tripeptide of insulin-like growth factor 1 which is truncated in brain, as a novel neuroactive peptide. Biochem Biophys Res Commun. PubMed · DOI
- 2Guan J et al. (1999). N-terminal tripeptide of IGF-1 (GPE) prevents the loss of TH positive neurons after 6-OHDA induced nigral lesion in rats. Brain Res. PubMed · DOI
- 3Tropea D et al. (2009). Partial reversal of Rett syndrome-like symptoms in MeCP2 mutant mice. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
- 4Deacon RMJ et al. (2015). NNZ-2566, a novel analog of (1–3) IGF-1, as a potential therapeutic agent for fragile X syndrome. Neuromolecular Med [verify journal]. PubMed · DOI
- 5Glaze DG et al. (2019). Double-blind, randomized, placebo-controlled study of trofinetide in pediatric Rett syndrome. Neurology. PubMed · DOI
- 6Neul JL et al. (2023). Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: a randomized phase 3 study (LAVENDER). Nat Med. PubMed · DOI
- 7Percy AK et al. (2024). Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: long-term safety and efficacy results of the open-label LILAC and LILAC-2 studies [verify]. Med. PubMed
- 8Berry-Kravis E et al. (2020). A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical study of trofinetide in the treatment of fragile X syndrome. Pediatr Neurol. PubMed · DOI
- 9FDA (2023). Daybue (trofinetide) prescribing information. PubMed
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