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Linaclotide

Linzess (EE. UU., México), Constella (UE, Reino Unido, Canadá), MD-1100, MM-419447 (metabolito activo)

Recuperación, reparación y tejidos
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Nota sobre este perfil. La linaclotide es un medicamento aprobado, solo con receta, para trastornos de estreñimiento, no un compuesto exclusivamente de investigación. Esta página explica la ciencia publicada. El uso comunitario/autodirigido es prácticamente inexistente según lo documentado; es una cápsula oral que nunca llega al torrente sanguíneo en cantidades relevantes.

1Qué es

La linaclotide es un fármaco nacido de una toxina. Ciertas cepas de E. coli causan la diarrea del viajero al secretar un péptido diminuto y termoestable (STa) que se fija a un receptor llamado guanilato ciclasa C en el revestimiento intestinal e inunda el intestino de líquido. El mismo receptor es la diana normal de dos hormonas que fabrica el propio intestino, la guanilina y la uroguanilina, que ajustan con precisión la secreción de líquido tras las comidas. Microbia (después Ironwood) diseñó la linaclotide como una versión controlada de este mecanismo: un péptido de 14 aminoácidos, mantenido en su forma por tres puentes disulfuro para que resista el ácido del estómago y las enzimas digestivas, que activa GC-C lo justo para aliviar el estreñimiento sin causar la diarrea de la toxina.

Se aprobó en 2012 para el síndrome del intestino irritable con estreñimiento (SII-E) y el estreñimiento crónico idiopático (ECI) en adultos, y en 2023 se convirtió en el primer fármaco aprobado para el estreñimiento funcional en niños de 6–17 años, ampliado a partir de los 7 años para el SII-E a finales de 2025 y a partir de los 2 años para el estreñimiento funcional en 2026. La comercializa AbbVie (a través de su adquisición de Allergan) con Ironwood en EE. UU., y como Constella en Europa. Un de GC-C estrechamente relacionado, plecanatide (Trulance), llegó en 2017.

Uso comunitario/autodirigido: prácticamente nada documentado.

2Cómo se cree que funciona

La linaclotide y su metabolito (MM-419447, que carece de la tirosina terminal) se unen a GC-C en la superficie apical (orientada hacia la luz) de los enterocitos a lo largo del intestino delgado y el colon.
GC-C genera GMP cíclico dentro de la célula, lo que activa la proteína cinasa G II, que abre el canal de cloruro CFTR e inhibe la absorción de sodio. El cloruro y el bicarbonato fluyen hacia la luz, el agua los sigue, las heces se ablandan y el tránsito se acelera.
Parte del cGMP se bombea fuera de la célula hacia la pared intestinal, donde reduce la descarga de las fibras nerviosas que detectan el dolor (nociceptivas) — una acción analgésica independiente demostrada en modelos de dolor visceral en roedores y propuesta para explicar el beneficio sobre el dolor abdominal en el SII-E (Castro 2013, Gastroenterology).
Como el péptido no se absorbe, no hay efectos hormonales sistémicos ni interacciones farmacológicas.
Un agonista de la guanilato ciclasa C modelado sobre una toxina de E. coli. Su unión en el lado luminal del revestimiento intestinal abre un canal de cloruro; el cloruro y el agua pasan al intestino y las heces se ablandan.Esquema — sin escala

3Qué muestra la investigación

Síndrome del intestino irritable con estreñimiento

Dos ensayos de fase 3 (n=800 y n=804; 12 y 26 semanas) con 290 µg al día alcanzaron el criterio de valoración compuesto de la FDA (reducción ≥30% del dolor abdominal más ≥1 deposición espontánea completa adicional por semana, en la misma semana, durante ≥6 de 12 semanas) en aproximadamente el 33–34% de los pacientes frente al 14–21% con placebo, con mejoras en la hinchazón, el esfuerzo defecatorio y la consistencia de las heces (Chey 2012, Am J Gastroenterol; Rao 2012, Am J Gastroenterol). El beneficio se mantuvo hasta las 26 semanas, sin rebote tras la retirada más allá del regreso de los síntomas. [2][3]

Estreñimiento crónico idiopático

Dos ensayos de 12 semanas (n=1,276 en conjunto) con 145 y 290 µg encontraron ≥3 deposiciones espontáneas completas por semana con un aumento de ≥1 en 9 de 12 semanas en el 16–21% frente al 3–6% con placebo (Lembo 2011, NEJM). Un ensayo posterior estableció la dosis de 72 µg (Lacy 2015, Am J Gastroenterol / Schoenfeld 2018). [1]

Estreñimiento funcional pediátrico

Un ensayo de fase 3 en niños de 6–17 años (n=328) mostró que 72 µg aumentaron la frecuencia de deposiciones espontáneas en 2.2 por semana frente a 1.0 con placebo a lo largo de 12 semanas, con un perfil de seguridad similar al de los adultos (Di Lorenzo 2024, Lancet Gastroenterol Hepatol). Ensayos en niños más pequeños y en SII-E pediátrico respaldaron las ampliaciones de 2025–2026. [4]
Grado A (phase 2)

Estreñimiento inducido por opioides

La linaclotide mejoró la frecuencia de deposiciones en un ensayo de fase 2 de 12 semanas en pacientes con opioides crónicos; no se siguió hasta la aprobación (Brenner 2020, Am J Gastroenterol). [7]
Grado C/D

Mecanismo del dolor abdominal

Los modelos de hipersensibilidad visceral en roedores muestran una menor descarga de los nociceptores mediante el cGMP extracelular (Castro 2013; Silos-Santiago 2013). Los datos mecanísticos en humanos se basan en puntuaciones de síntomas. [5]
Grado C/D

Quimioprevención del cáncer colorrectal

GC-C es una vía supresora de tumores y los de tipo linaclotide reducen los pólipos en modelos murinos; un pequeño estudio en humanos mostró activación de la diana en el tejido del colon (Weinberg 2017, Cancer Prev Res). Solo en investigación.

4Efectos secundarios e interacciones reportados

Reportado en la literatura

la diarrea es el principal efecto adverso (aproximadamente 16–20% con 290 µg, 2–4% grave; ~2–5% abandona por ella), que suele empezar en las dos primeras semanas y a menudo remite. También dolor abdominal, flatulencia, distensión abdominal, gastroenteritis vírica y dolor de cabeza con tasas cercanas al placebo. Una diarrea grave puede llevar a deshidratación y alteraciones electrolíticas. Se ha descrito incontinencia fecal, sobre todo en niños.

Reportado por la comunidad

nada documentado.

Advertencia en recuadro (EE. UU.). contraindicada en menores de 2 años porque ratones neonatos murieron por deshidratación tras dosis orales; la advertencia original abarcaba a los menores de 6 años y se revisó con las aprobaciones pediátricas. En la UE el producto no se recomienda por debajo de las edades pediátricas aprobadas.

Contraindicaciones. obstrucción gastrointestinal mecánica conocida o sospechada.

Teóricos. ninguno sistémico, dada su absorción insignificante; sin señal de carcinogenicidad.

Interacciones. ninguna farmacocinética (no se absorbe, no afecta a las enzimas CYP). Desde el punto de vista clínico, otros laxantes y procinéticos se suman al efecto; los inhibidores de la bomba de protones y los AINE se asociaron con algo más de diarrea en los ensayos. Tomarla con comida aumenta la diarrea, de ahí la indicación de tomarla con el estómago vacío.

Marcadores que los investigadores suelen monitorizar

No hay marcadores sanguíneos específicos de la linaclotide porque no se absorbe. El control en los ensayos y en la clínica se basa en los síntomas:

MarcadorPor qué se vigila
Diario de deposiciones (frecuencia, escala de Bristol, esfuerzo, evacuación completa)los criterios de valoración de los ensayos y la medida práctica de la respuesta; una prueba de 2–4 semanas suele mostrar si funciona.
Puntuaciones de dolor abdominal e hinchazón (0–10)el resultado específico del SII-E.
Hidratación y, si la diarrea es grave o prolongada, electrolitos séricos (sodio, potasio, bicarbonato)la única prueba de laboratorio justificada, sobre todo en niños y personas mayores.
Peso corporal en niñoscontrol de la deshidratación durante las primeras semanas.
Revisión de signos de alarma (sangrado, pérdida de peso, anemia, síntomas nocturnos)los fármacos para el estreñimiento no deben enmascarar un diagnóstico pasado por alto; es una comprobación clínica, no de laboratorio.

Gratis para todos. La información de seguridad nunca está tras un muro de pago.

5Formulación y manipulación

Cápsulas orales (72, 145 y 290 µg) que contienen microgránulos recubiertos de linaclotide, tomadas una vez al día al menos 30 minutos antes de la primera comida. Para personas que no pueden tragar cápsulas, el contenido puede espolvorearse sobre una cucharadita de compota de manzana a temperatura ambiente o dispersarse en 30 mL de agua y tragarse inmediatamente (o administrarse por sonda nasogástrica o de gastrostomía) — la ficha técnica lo describe con precisión. Las cápsulas son sensibles a la humedad y deben permanecer en el frasco original con el desecante; no deben pasarse a pastilleros. No se aplica ninguna calculadora.

6Estudiado habitualmente junto con

Plecanatide (el otro agonista de GC-C aprobado), lubiprostona (un activador de canales de cloruro), prucaloprida (un procinético 5-HT4), tenapanor (un inhibidor de NHE3) y polietilenglicol — los comparadores de las guías sobre estreñimiento. En esta biblioteca, los vecinos relevantes son los péptidos intestinales: BPC-157 y KPV (ambos solo de investigación, sin mecanismo en común), y la clase GLP-1 (Semaglutide, Tirzepatide), cuyo efecto secundario de estreñimiento a veces se maneja con linaclotide fuera de indicación.

Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.

7Estado regulatorio por región

RegiónEstado (verificado el —)
Estados UnidosAprobada por la FDA (Linzess, ago. 2012) para el SII-E y el ECI en adultos; estreñimiento funcional pediátrico de 6–17 años (junio de 2023) y a partir de 2 años (2026); SII-E pediátrico a partir de 7 años (nov. 2025) †
Unión EuropeaAutorizada por la EMA (Constella, nov. 2012) para el SII-E moderado a grave en adultos; indicaciones pediátricas †
Reino UnidoAutorizada por la MHRA (Constella); recomendada por NICE para el SII-E cuando han fracasado los laxantes en condiciones óptimas
AustraliaNo registrada en la TGA a la fecha de la revisión †
SudáfricaNo registrada en la SAHPRA a la fecha de la revisión †
DeporteNo figura en la Lista de Prohibiciones de la WADA

8Preguntas abiertas

  • Los resultados a largo plazo en niños, incluidos el crecimiento y el hábito intestinal tras suspenderla.
  • Qué parte del beneficio sobre el dolor es un efecto nervioso directo y qué parte se debe al alivio del estreñimiento.
  • Si el agonismo de GC-C tiene algún papel en la prevención del cáncer colorrectal en humanos.
  • La eficacia comparativa frente a plecanatide, prucaloprida y tenapanor — existen pocos ensayos de comparación directa.

9Referencias

  1. 1Lembo AJ et al. (2011). Two randomized trials of linaclotide for chronic constipation. NEJM. PubMed · DOI
  2. 2Chey WD et al. (2012). Linaclotide for irritable bowel syndrome with constipation: a 26-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate efficacy and safety. Am J Gastroenterol. PubMed · DOI
  3. 3Rao S et al. (2012). A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation. Am J Gastroenterol. PubMed · DOI
  4. 4Di Lorenzo C et al. (2024). Linaclotide for the treatment of functional constipation in children aged 6–17 years: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. PubMed
  5. 5Castro J et al. (2013). Linaclotide inhibits colonic nociceptors and relieves abdominal pain via guanylate cyclase-C and extracellular cyclic guanosine 3',5'-monophosphate. Gastroenterology. PubMed · DOI
  6. 6Busby RW et al. (2010). Linaclotide, through activation of guanylate cyclase C, acts locally in the gastrointestinal tract to elicit enhanced intestinal secretion and transit. Eur J Pharmacol. PubMed · DOI
  7. 7Brenner DM et al. (2020). Efficacy and safety of linaclotide for opioid-induced constipation in patients with chronic noncancer pain syndromes from a phase 2 randomized study. Pain / Am J Gastroenterol [verify journal]. PubMed · DOI
  8. 8AbbVie/Ironwood. Linzess (linaclotide) prescribing information (current label); EMA. Constella EPAR. PubMed

Las referencias se están resolviendo a identificadores PubMed/DOI; hasta entonces, los enlaces buscan la cita en PubMed.

† Nuestros revisores lo están confirmando con fuentes actuales.

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30 oct 2026Profile published — awaiting medical review

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