Linaclotide
Linzess（美国、墨西哥）、Constella（欧盟、英国、加拿大）、MD-1100、MM-419447（活性代谢物）
1这是什么
Linaclotide 是一种源自毒素的药物。某些大肠杆菌菌株通过分泌一种微小的耐热肽（STa）引起旅行者腹泻，该肽会牢牢结合肠黏膜上一种名为鸟苷酸环化酶 C 的受体，使肠道充满液体。同一受体也是肠道自身产生的两种激素 guanylin 和 uroguanylin 的正常靶点，它们在餐后对液体分泌进行精细调节。Microbia（后更名为 Ironwood）将 linaclotide 设计为该机制的受控版本：一种 14 氨基酸肽，由三个二硫键维持构型，使其能够耐受胃酸和消化酶，对 GC-C 的激活程度恰好足以缓解便秘，而不会引起毒素所致的腹泻。
该药于 2012 年获批用于成人便秘型肠易激综合征（IBS-C）和慢性特发性便秘（CIC），2023 年成为首个获批用于 6–17 岁儿童功能性便秘的药物，2025 年末扩展至 7 岁及以上儿童的 IBS-C，2026 年扩展至 2 岁及以上儿童的功能性便秘。在美国由 AbbVie（通过收购 Allergan）与 Ironwood 共同推广，在欧洲以 Constella 名称上市。另一种密切相关的 GC-C plecanatide（Trulance）随后于 2017 年获批。
社区／自行使用：基本没有记录。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
慢性特发性便秘
儿童功能性便秘
阿片类药物引起的便秘
腹痛机制
结直肠癌化学预防
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
腹泻是主要不良反应（290 µg 时约 16–20%，重度 2–4%；~2–5% 因此停药），通常始于最初两周内，且常可自行缓解。此外还有腹痛、胃肠胀气、腹胀、病毒性胃肠炎和头痛，发生率接近安慰剂。重度腹泻后可出现脱水和电解质紊乱。有大便失禁的报告，尤其是在儿童中。社区报告
未见记录。黑框警告（美国）. 禁用于 2 岁以下儿童，因为新生小鼠在口服给药后死于脱水；最初的警告涵盖 6 岁以下儿童，随儿童适应证获批而修订。在欧盟，不建议在低于已获批儿童年龄的人群中使用本品。
禁忌证. 已知或疑似机械性胃肠道梗阻。
理论风险. 鉴于吸收可忽略不计，无全身性风险；无致癌性信号。
相互作用。 无药代动力学相互作用（不被吸收，不影响 CYP 酶）。临床上，其他泻药和促动力药会叠加其效应；在试验中，质子泵抑制剂和 NSAIDs（非甾体抗炎药）与腹泻略有增加相关。与食物同服会增加腹泻，因此有空腹服用的说明。
研究者常监测的指标
由于 linaclotide 不被吸收，没有针对它的特异性血液标志物。试验和临床监测以症状为基础：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 排便日记（频率、Bristol 粪便性状、排便费力、排空完全感） | 即试验终点，也是衡量反应的实用指标；通常 2–4 周的试用即可显示是否有效。 |
| 腹痛和腹胀评分（0–10） | IBS-C 特有的结局指标。 |
| 水合状态；若腹泻严重或持续，检测血清电解质（钠、钾、碳酸氢根） | 唯一有依据的实验室检查，尤其是在儿童和老年人中。 |
| 儿童体重 | 在最初几周内检查有无脱水。 |
| 警示征象评估（出血、体重减轻、贫血、夜间症状） | 便秘药物不应掩盖漏诊；这是临床检查，而非实验室检查。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5制剂与操作处理
口服胶囊（72、145 和 290 µg），内含 linaclotide 包衣微粒，每日一次，在第一餐前至少 30 分钟服用。对于无法吞咽胶囊者，可将内容物撒在一茶匙室温苹果酱上，或分散于 30 mL 水中并立即吞服（或经鼻胃管或胃造口管给予）——说明书对此有详细描述。胶囊对湿气敏感，必须保存在含干燥剂的原装瓶中；不应转移至分药盒中。不适用任何计算器。
6常与之一同研究的化合物
Plecanatide（另一种已获批的 GC-C 激动剂）、lubiprostone（氯离子通道激活剂）、prucalopride（5-HT4 促动力药）、tenapanor（NHE3 抑制剂）和聚乙二醇——便秘指南中的对照药物。在本资料库中，相关的邻近条目是肠道肽类：BPC-157 和 KPV（均仅限研究用途，机制无重叠），以及 GLP-1 类药物（Semaglutide、Tirzepatide），其便秘副作用有时会以超说明书方式使用 linaclotide 处理。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 获 FDA 批准（Linzess，2012 年 8 月）用于成人 IBS-C 和 CIC；儿童功能性便秘 6–17 岁（2023 年 6 月）及 2 岁及以上（2026 年）；儿童 IBS-C 7 岁及以上（2025 年 11 月）† |
| 欧盟 | 获 EMA 授权（Constella，2012 年 11 月）用于成人中重度 IBS-C；儿童适应证 † |
| 英国 | 获 MHRA 许可（Constella）；NICE 推荐用于经最佳泻药治疗无效的 IBS-C |
| 澳大利亚 | 截至审核日期未获 TGA 注册 † |
| 南非 | 截至审核日期未获 SAHPRA 注册 † |
| 体育 | 未列入 WADA 禁用清单 |
8尚未解答的问题
- 儿童的长期结局，包括停药后的生长情况和排便习惯。
- 疼痛方面的获益中，有多少来自直接的神经效应，又有多少来自便秘的缓解。
- GC-C 激动作用在人体结直肠癌预防中是否有任何作用。
- 与 plecanatide、prucalopride 和 tenapanor 的疗效比较——头对头试验很少。
9参考文献
- 1Lembo AJ et al. (2011). Two randomized trials of linaclotide for chronic constipation. NEJM. PubMed · DOI
- 2Chey WD et al. (2012). Linaclotide for irritable bowel syndrome with constipation: a 26-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate efficacy and safety. Am J Gastroenterol. PubMed · DOI
- 3Rao S et al. (2012). A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation. Am J Gastroenterol. PubMed · DOI
- 4Di Lorenzo C et al. (2024). Linaclotide for the treatment of functional constipation in children aged 6–17 years: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. PubMed
- 5Castro J et al. (2013). Linaclotide inhibits colonic nociceptors and relieves abdominal pain via guanylate cyclase-C and extracellular cyclic guanosine 3',5'-monophosphate. Gastroenterology. PubMed · DOI
- 6Busby RW et al. (2010). Linaclotide, through activation of guanylate cyclase C, acts locally in the gastrointestinal tract to elicit enhanced intestinal secretion and transit. Eur J Pharmacol. PubMed · DOI
- 7Brenner DM et al. (2020). Efficacy and safety of linaclotide for opioid-induced constipation in patients with chronic noncancer pain syndromes from a phase 2 randomized study. Pain / Am J Gastroenterol [verify journal]. PubMed · DOI
- 8AbbVie/Ironwood. Linzess (linaclotide) prescribing information (current label); EMA. Constella EPAR. PubMed
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