RPB

Linaclotide

Linzess (EUA, México), Constella (UE, Reino Unido, Canadá), MD-1100, MM-419447 (metabolito ativo)

Recuperação, reparação e tecidos
A aguardar revisão médicaEN ES DE FR PT ZH+ Seguir para novidades
Nota sobre este perfil. A linaclotide é um medicamento sujeito a receita médica aprovado para perturbações de obstipação, e não um composto apenas de investigação. Esta página explica a ciência publicada. O uso comunitário/autodirigido é praticamente nulo, sem nada documentado; é uma cápsula oral que nunca entra na corrente sanguínea em quantidades relevantes.

1O que é

A linaclotide é um fármaco nascido de uma toxina. Certas estirpes de E. coli causam a diarreia do viajante ao segregarem um péptido minúsculo e termoestável (STa) que se fixa a um recetor chamado guanilato ciclase-C no revestimento intestinal e inunda o intestino de líquido. O mesmo recetor é o alvo normal de duas hormonas que o próprio intestino produz, a guanilina e a uroguanilina, que afinam a secreção de fluidos após as refeições. A Microbia (mais tarde Ironwood) concebeu a linaclotide como uma versão controlada deste mecanismo: um péptido de 14 aminoácidos, mantido na sua forma por três ligações dissulfureto para sobreviver ao ácido gástrico e às enzimas digestivas, que ativa a GC-C apenas o suficiente para aliviar a obstipação sem causar a diarreia da toxina.

Foi aprovada em 2012 para a síndrome do intestino irritável com obstipação (SII-O) e para a obstipação crónica idiopática (OCI) em adultos e, em 2023, tornou-se o primeiro fármaco aprovado para a obstipação funcional em crianças dos 6 aos 17 anos, alargado a partir dos 7 anos para a SII-O no final de 2025 e a partir dos 2 anos para a obstipação funcional em 2026. É comercializada pela AbbVie (através da aquisição da Allergan) com a Ironwood nos EUA e como Constella na Europa. Um da GC-C muito próximo, o plecanatide (Trulance), seguiu-se em 2017.

Uso comunitário/autodirigido: praticamente nada documentado.

2Como se pensa que funciona

A linaclotide e o seu metabolito (MM-419447, ao qual falta a tirosina terminal) ligam-se à GC-C na superfície apical (voltada para o lúmen) dos enterócitos ao longo do intestino delgado e do cólon.
A GC-C gera GMP cíclico dentro da célula, ativando a proteína cinase G II, que abre o canal de cloreto CFTR e inibe a absorção de sódio. O cloreto e o bicarbonato fluem para o lúmen, a água acompanha-os, as fezes amolecem e o trânsito acelera.
Algum cGMP é bombeado para fora da célula para a parede intestinal, onde reduz a ativação das fibras nervosas sensíveis à dor (nociceptivas) — uma ação analgésica distinta demonstrada em modelos de dor visceral em roedores e proposta para explicar o benefício na dor abdominal na SII-O (Castro 2013, Gastroenterology).
Como o péptido não é absorvido, não há efeitos hormonais sistémicos nem interações medicamentosas.
Um agonista da guanilato ciclase-C inspirado numa toxina de E. coli. A ligação no lado luminal do revestimento intestinal abre um canal de cloreto; o cloreto e a água passam para o lúmen intestinal e as fezes amolecem.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Síndrome do intestino irritável com obstipação

Dois ensaios de fase 3 (n=800 e n=804; 12 e 26 semanas) com 290 µg por dia cumpriram o objetivo composto da FDA (redução ≥30% da dor abdominal mais ≥1 movimento intestinal espontâneo completo adicional por semana, na mesma semana, durante ≥6 de 12 semanas) em cerca de 33–34% dos doentes vs 14–21% com placebo, com melhorias na distensão, no esforço defecatório e na consistência das fezes (Chey 2012, Am J Gastroenterol; Rao 2012, Am J Gastroenterol). O benefício manteve-se até às 26 semanas, sem efeito rebound após a suspensão para além do regresso dos sintomas. [2][3]

Obstipação crónica idiopática

Dois ensaios de 12 semanas (n=1,276 no total) com 145 e 290 µg encontraram ≥3 movimentos intestinais espontâneos completos por semana com um aumento de ≥1 em 9 de 12 semanas em 16–21% vs 3–6% com placebo (Lembo 2011, NEJM). Um ensaio posterior estabeleceu a dose de 72 µg (Lacy 2015, Am J Gastroenterol / Schoenfeld 2018). [1]

Obstipação funcional pediátrica

Um ensaio de fase 3 em crianças dos 6 aos 17 anos (n=328) mostrou que 72 µg aumentaram a frequência de movimentos intestinais espontâneos em 2.2 por semana vs 1.0 com placebo ao longo de 12 semanas, com um perfil de segurança semelhante ao dos adultos (Di Lorenzo 2024, Lancet Gastroenterol Hepatol). Ensaios em crianças mais novas e na SII-O pediátrica apoiaram os alargamentos de 2025–2026. [4]
Grau A (phase 2)

Obstipação induzida por opioides

A linaclotide melhorou a frequência dos movimentos intestinais num ensaio de fase 2 de 12 semanas em doentes sob opioides crónicos; não prosseguiu para aprovação (Brenner 2020, Am J Gastroenterol). [7]
Grau C/D

Mecanismo da dor abdominal

Modelos de hipersensibilidade visceral em roedores mostram redução da ativação dos nociceptores através do cGMP extracelular (Castro 2013; Silos-Santiago 2013). Os dados mecanísticos em humanos assentam em escalas de sintomas. [5]
Grau C/D

Quimioprevenção do cancro colorretal

A GC-C é uma via supressora tumoral e os do tipo da linaclotide reduzem os pólipos em modelos de ratinho; um pequeno estudo em humanos mostrou envolvimento do alvo no tecido do cólon (Weinberg 2017, Cancer Prev Res). Apenas experimental.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

a diarreia é o principal efeito adverso (cerca de 16–20% com 290 µg, 2–4% grave; ~2–5% suspendem por causa dela), habitualmente a começar nas duas primeiras semanas e muitas vezes a atenuar. Também dor abdominal, flatulência, distensão abdominal, gastroenterite viral e cefaleias, com taxas próximas das do placebo. Uma diarreia grave pode levar a desidratação e a alterações eletrolíticas. É relatada incontinência fecal, sobretudo em crianças.

Reportado pela comunidade

nada documentado.

Aviso em caixa (EUA). contraindicada em crianças com menos de 2 anos porque ratinhos recém-nascidos morreram de desidratação após doses orais; o aviso original abrangia os menores de 6 anos e foi revisto com as aprovações pediátricas. Na UE, o produto não é recomendado abaixo das idades pediátricas aprovadas.

Contraindicações. obstrução gastrointestinal mecânica conhecida ou suspeita.

Teórico. nenhum sistémico, dada a absorção desprezável; nenhum sinal de carcinogenicidade.

Interações. nenhuma farmacocinética (não é absorvida, não afeta as enzimas CYP). Clinicamente, outros laxantes e procinéticos somam-se ao efeito; os inibidores da bomba de protões e os AINE associaram-se a um pouco mais de diarreia nos ensaios. Tomá-la com alimentos aumenta a diarreia, daí a instrução de a tomar com o estômago vazio.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Não existem marcadores sanguíneos específicos da linaclotide porque não é absorvida. A monitorização nos ensaios e na clínica baseia-se nos sintomas:

MarcadorPorque é vigiado
Diário intestinal (frequência, escala de Bristol, esforço, evacuação completa)os objetivos dos ensaios e a medida prática da resposta; um teste de 2–4 semanas mostra habitualmente se funciona.
Escalas de dor abdominal e distensão (0–10)o resultado específico da SII-O.
Hidratação e, se a diarreia for grave ou prolongada, eletrólitos séricos (sódio, potássio, bicarbonato)o único exame laboratorial com fundamento, sobretudo em crianças e idosos.
Peso corporal nas criançasverificação de desidratação nas primeiras semanas.
Revisão de sinais de alarme (hemorragia, perda de peso, anemia, sintomas noturnos)os fármacos para a obstipação não devem mascarar um diagnóstico falhado; é uma verificação clínica, não laboratorial.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Formulação e manuseamento

Cápsulas orais (72, 145 e 290 µg) contendo grânulos revestidos de linaclotide, tomadas uma vez por dia pelo menos 30 minutos antes da primeira refeição. Para quem não consegue engolir cápsulas, o conteúdo pode ser espalhado numa colher de chá de puré de maçã à temperatura ambiente ou disperso em 30 mL de água e engolido de imediato (ou administrado por sonda nasogástrica ou de gastrostomia) — o RCM descreve isto com precisão. As cápsulas são sensíveis à humidade e devem ficar no frasco original com o exsicante; não devem ser transferidas para caixas organizadoras de comprimidos. Nenhuma calculadora se aplica.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Plecanatide (o outro agonista da GC-C aprovado), lubiprostona (um ativador dos canais de cloreto), prucaloprida (um procinético 5-HT4), tenapanor (um inibidor do NHE3) e polietilenoglicol — os comparadores nas orientações sobre obstipação. Nesta biblioteca, os vizinhos relevantes são os péptidos intestinais: BPC-157 e KPV (ambos apenas de investigação, sem mecanismo sobreponível), e a classe GLP-1 (Semaglutide, Tirzepatide), cujo efeito secundário de obstipação é por vezes gerido com linaclotide off-label.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosAprovado pela FDA (Linzess, ago. 2012) para SII-O e OCI em adultos; obstipação funcional pediátrica idades 6–17 (junho de 2023) e idades 2+ (2026); SII-O pediátrica idades 7+ (nov. 2025) †
União EuropeiaAutorizado pela EMA (Constella, nov. 2012) para SII-O moderada a grave em adultos; indicações pediátricas †
Reino UnidoLicenciado pela MHRA (Constella); recomendado pelo NICE para SII-O quando os laxantes otimizados falharam
AustráliaNão registado na TGA à data da revisão †
África do SulNão registado na SAHPRA à data da revisão †
DesportoNão consta da Lista de Substâncias Proibidas da WADA

8Questões em aberto

  • Resultados a longo prazo nas crianças, incluindo o crescimento e o hábito intestinal após a suspensão.
  • Quanto do benefício na dor é um efeito nervoso direto e quanto é alívio da obstipação.
  • Se o agonismo da GC-C tem algum papel na prevenção do cancro colorretal em humanos.
  • Eficácia comparativa face ao plecanatide, à prucaloprida e ao tenapanor — existem poucos ensaios diretos.

9Referências

  1. 1Lembo AJ et al. (2011). Two randomized trials of linaclotide for chronic constipation. NEJM. PubMed · DOI
  2. 2Chey WD et al. (2012). Linaclotide for irritable bowel syndrome with constipation: a 26-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate efficacy and safety. Am J Gastroenterol. PubMed · DOI
  3. 3Rao S et al. (2012). A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation. Am J Gastroenterol. PubMed · DOI
  4. 4Di Lorenzo C et al. (2024). Linaclotide for the treatment of functional constipation in children aged 6–17 years: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. PubMed
  5. 5Castro J et al. (2013). Linaclotide inhibits colonic nociceptors and relieves abdominal pain via guanylate cyclase-C and extracellular cyclic guanosine 3',5'-monophosphate. Gastroenterology. PubMed · DOI
  6. 6Busby RW et al. (2010). Linaclotide, through activation of guanylate cyclase C, acts locally in the gastrointestinal tract to elicit enhanced intestinal secretion and transit. Eur J Pharmacol. PubMed · DOI
  7. 7Brenner DM et al. (2020). Efficacy and safety of linaclotide for opioid-induced constipation in patients with chronic noncancer pain syndromes from a phase 2 randomized study. Pain / Am J Gastroenterol [verify journal]. PubMed · DOI
  8. 8AbbVie/Ironwood. Linzess (linaclotide) prescribing information (current label); EMA. Constella EPAR. PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

10Comunidade

0
tópicos do fórum →
0
protocolos da comunidade que o incluem →

Os tópicos e protocolos são visíveis para os membros. A adesão é gratuita.

Efeitos secundários autorreportados Fase 2

Ainda não há dados suficientes. 0 dos 50 membros necessários registaram este composto durante 4+ semanas. Não mostramos nada abaixo de 50, para que ninguém possa ser identificado.

11Histórico da página

30/10/2026Profile published — awaiting medical review

Licença CC BY-NC-SA 4.0. Encontrou um erro? Reporte-o · Normas editoriais — as correções ficam registadas aqui.