RPB

Rapamycin / Sirolimus

Não é um péptido. A rapamycin é uma pequena molécula macrólida produzida pela bactéria do solo Streptomyces hygroscopicus. Está incluída porque é constantemente discutida a par dos péptidos nos círculos de longevidade e as pessoas procuram-na aqui. Aplicam-se os mesmos padrões de evidência.

sirolimus (INN), Rapamune, Hyftor (topical gel), Fyarro (albumin-bound IV), AY-22989; related "rapalogs": everolimus, temsirolimus

Longevidade e função celular
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Nota sobre este perfil. O sirolimus é um medicamento sujeito a receita médica aprovado (rejeição de transplante, linfangioleiomiomatose e um gel tópico para lesões cutâneas da esclerose tuberosa). Esta página explica a ciência publicada. A sua utilização para "longevidade" ou envelhecimento saudável é fora da indicação, não está comprovada em humanos e acarreta os riscos reais de um imunossupressor.

1O que é

A rapamycin foi encontrada numa amostra de solo da Ilha de Páscoa (Rapa Nui, daí o nome) no início da década de 1970 pela equipa de Surendra Sehgal na Ayerst, em Montreal. Foi estudada primeiro como antifúngico, depois verificou-se que suprimia o sistema imunitário e foi aprovada em 1999 para prevenir a rejeição de transplantes renais. Perceber como atua levou à descoberta do seu alvo, designado mTOR ("mechanistic target of rapamycin"), que se revelou o centro através do qual as células detetam nutrientes, fatores de crescimento e energia e decidem se crescem.

A sua reputação de longevidade vem de um dos resultados mais robustos da biologia do envelhecimento: prolongou a esperança de vida em leveduras, vermes, moscas e — no rigoroso Interventions Testing Program de três centros do National Institute on Aging dos EUA — em ratinhos geneticamente diversos, mesmo quando iniciada numa idade equivalente à de um humano de 60 anos (Harrison 2009, Nature). Nenhum outro fármaco reproduziu isso de forma tão consistente. Se faz algo semelhante em humanos é desconhecido, e é objeto de ensaios, de um grande estudo em cães e de uma experiência crescente fora da indicação entre adultos que se autoacompanham.

2Como se pensa que funciona

Inibição do mTORC1. o complexo rapamycin–FKBP12 liga-se ao mTORC1 e bloqueia a maior parte das suas funções, reduzindo a síntese proteica (através da S6K e da 4E-BP1), a síntese lipídica e o crescimento celular, e libertando o travão da autofagia, o processo pelo qual as células eliminam proteínas e organelos danificados. A sinalização reduzida do mTORC1 é uma característica partilhada por quase todas as intervenções que prolongam a esperança de vida em animais, incluindo a restrição alimentar.
mTORC2. pensou-se outrora que a rapamycin poupava o mTORC2, mas a administração crónica ou em dose elevada inibe-o também. A perda de mTORC2 é o que provoca a intolerância à glicose e a resistência à insulina observadas com a rapamycin (Lamming 2012, Science). Esta é a base da administração intermitente (semanal) nos protocolos de longevidade: a esperança é atingir o mTORC1 deixando o mTORC2 recuperar. Essa esperança é apoiada por dados em ratinhos e não está comprovada em humanos.
Efeitos imunitários. bloqueia a proliferação de células T em resposta à IL-2 (a utilização em transplantes), mas, em doses baixas intermitentes, parece melhorar algumas funções imunitárias em adultos mais velhos, possivelmente ao reduzir as populações de células T "exaustas" e ao melhorar as respostas às vacinas.
Senescência. reduz as secreções inflamatórias das células senescentes (o SASP) em cultura e em ratinhos.
A rapamicina liga-se ao FKBP12, e esse par inibe o mTORC1 — o sensor que diz à célula que há nutrientes em abundância. Com ele desligado, a célula comporta-se como se estivesse em jejum: o crescimento abranda e inicia-se a autofagia, a eliminação dos conteúdos gastos.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Profilaxia da rejeição de transplantes

Vários ECA sustentam a aprovação; o sirolimus reduz a rejeição aguda como parte de regimes combinados, com um perfil de efeitos secundários distintivo (lípidos, cicatrização de feridas, proteinúria) em comparação com os inibidores da calcineurina.

Linfangioleiomiomatose (LAM)

O ensaio MILES mostrou estabilização da função pulmonar versus declínio com placebo (McCormack 2011, NEJM). [8]

Angiofibromas faciais da esclerose tuberosa (tópico)

A fase 3 do gel de sirolimus a 0.2% mostrou melhoria significativa face ao veículo, levando à aprovação do Hyftor em 2022.
Grau C (exceptionally strong for C)

Esperança de vida e vida saudável em animais

Prolongamento da esperança de vida de cerca de 9–14% em ratinhos iniciados aos 20 meses (Harrison 2009, Nature), confirmado em coortes posteriores do ITP e em estudos de dose-resposta (Miller 2014, Aging Cell), com melhorias em várias patologias associadas à idade. A administração intermitente e ciclos curtos a meio da vida também prolongaram a esperança de vida em alguns estudos (Bitto 2016, eLife). Consistente entre sexos e antecedentes genéticos, o que é raro. [1][2][7]
Grau A (surrogate endpoints)

Envelhecimento imunitário em humanos

Um ECA de 6 semanas do rapalog everolimus (0.5 mg por dia ou 5 mg por semana) em 218 adultos com mais de 65 anos melhorou a resposta de anticorpos à vacina da gripe em cerca de 20% e reduziu as células T exaustas PD-1 positivas (Mannick 2014, Sci Transl Med). Uma combinação de seguimento (RTB101 ± everolimus) reduziu as infeções respiratórias relatadas na fase 2 (Mannick 2018, Sci Transl Med), mas o programa de fase 3 falhou o seu objetivo primário em 2019. [4][5]
Grau A (small)

Segurança de doses baixas em adultos mais velhos saudáveis

Um estudo-piloto de 8 semanas, controlado por placebo, de 1 mg por dia de sirolimus em 25 adultos com 70–95 anos não encontrou acontecimentos adversos graves nem alteração clara das medidas cognitivas, físicas ou imunitárias (Kraig 2018, Exp Gerontol). O ensaio PEARL de 48 semanas (cerca de 115 participantes, 5 ou 10 mg por semana de sirolimus manipulado vs placebo) relatou segurança aceitável, com melhorias modestas da massa magra e da dor em mulheres com 10 mg e nenhuma alteração significativa do objetivo primário de gordura visceral (Harinath 2025, Aging) †. [6][11]
Grau B/—

Dados observacionais e da comunidade

Inquéritos a adultos que se autoprescrevem (Kaeberlein 2023, GeroScience) relatam sobretudo efeitos secundários ligeiros (úlceras na boca) e benefícios autopercecionados que não se podem separar da expectativa. O ensaio TRIAD do Dog Aging Project, com rapamycin semanal em cães de companhia, está em curso, depois de um pequeno estudo-piloto ter sugerido melhoria da função cardíaca (Urfer 2017, GeroScience). [9][10]
Grau C/B

Cancro, Alzheimer, doença periodontal, envelhecimento ovárico

Os rapalogs são fármacos oncológicos aprovados (everolimus, temsirolimus). Existem pequenos estudos-piloto em humanos no envelhecimento periodontal e na função ovárica; os dados em ratinhos em modelos de Alzheimer são positivos; nenhum está estabelecido em humanos.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Literatura (doses aprovadas, diárias, com monitorização do nível mínimo). úlceras na boca e estomatite (a queixa mais comum em todas as doses), colesterol e triglicéridos elevados, glicose elevada e diabetes de novo início, plaquetas baixas e anemia, cicatrização de feridas comprometida e linfocelo, edema periférico, exantema do tipo acneiforme, proteinúria, pneumonite intersticial (pouco frequente mas grave), aumento de infeções, incluindo oportunistas, redução da testosterona e da contagem de espermatozoides em homens (reversível) e, em populações de transplante, aumento do risco de certos cancros e de linfoma ao longo de anos de imunossupressão combinada. Não utilizar na gravidez; recomenda-se contraceção eficaz.

Reportado pela comunidade

Relatado pela comunidade (dose baixa intermitente). úlceras na boca, fadiga transitória ou sensação "gripal" no dia da dose, LDL e triglicéridos elevados nas análises, glicemia em jejum elevada, acne, cicatrização mais lenta de cortes, infeções bacterianas cutâneas ocasionais; a maioria relata o regime como tolerável, o que é uma população selecionada de pessoas que continuaram.

Teórico. imunossupressão a longo prazo mesmo com doses intermitentes; dano metabólico através do mTORC2 que pode não se manifestar durante anos; mascaramento de infeções; interação desconhecida com os efeitos promotores e supressores de cancro da inibição do mTOR em pessoas saudáveis.

Interações. o sirolimus é depurado pelo CYP3A4 e pela glicoproteína P, pelo que os níveis no sangue podem subir acentuadamente com cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, eritromicina, diltiazem, verapamilo, inibidores da protease do VIH e sumo de toranja, e descer com rifampicina, carbamazepina, fenitoína e erva de São João. Quando combinado com ciclosporina, tomar a intervalos fixos. Devem evitar-se vacinas vivas. Os inibidores da ECA aumentam o risco de angioedema. A prática da comunidade de o tomar com sumo de toranja para "esticar" uma dose explora deliberadamente uma interação que torna os níveis no sangue imprevisíveis.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Estes seguem a monitorização do folheto de transplante e os ensaios de longevidade:

MarcadorPorque é vigiado
Nível mínimo (vale) de sirolimuspadrão nos cuidados de transplante (o alvo depende do regime); raramente feito na utilização comunitária, o que significa que ninguém conhece a sua exposição. Útil pelo menos uma vez se a administração for semanal.
Lípidos em jejum (LDL, triglicéridos)a alteração metabólica mais consistente, muitas vezes em poucas semanas.
Glicemia em jejum, insulina em jejum, HbA1cresistência à insulina relacionada com o mTORC2; o principal marcador de segurança para a utilização intermitente.
CBC com plaquetasa trombocitopenia e a anemia estão relacionadas com a dose.
CMP incluindo creatinina/eGFR e proteína na urinaproteinúria e efeitos renais, sobretudo com qualquer outro fármaco nefrotóxico.
Enzimas hepáticaselevações ocasionais.
Testosterona (homens)reduzida em estudos de transplante; reversível.
Registo de infeções e da cicatrização de feridasúlceras na boca, infeções cutâneas e cicatrização lenta são sinais precoces de sobre-exposição.
Sintomas pulmonarestosse nova ou falta de ar exige revisão rápida por possível pneumonite.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Formulação e manuseamento

Aprovada em comprimidos de 0.5 mg, 1 mg e 2 mg, numa solução oral de 1 mg/ml (refrigerar, proteger da luz, utilizar no prazo de um mês após a abertura, diluir em água ou sumo de laranja — não em sumo de toranja), e num gel tópico a 0.2%. Os comprimidos devem ser tomados de forma consistente com ou sem alimentos, uma vez que a gordura altera a absorção, e não devem ser esmagados. As cápsulas manipuladas usadas em alguns ensaios de longevidade mostraram biodisponibilidade variável. Não há , nem forma injetável fora do produto oncológico. Os comprimidos conservam-se à temperatura ambiente na embalagem original, protegidos da luz e da humidade.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Metformina (o outro "geroprotetor" mais discutido; utilização combinada nos círculos de longevidade, com dados em ratinhos sobre efeitos aditivos); acarbose e 17α-estradiol (outros sucessos do ITP); secretagogos da GH como a ipamorelin (#4) — notáveis porque a GH/IGF-1 aumenta a sinalização do mTOR, pelo que os dois puxam em sentidos opostos e são frequentemente combinados pela comunidade sem dados; precursores do NAD; senolíticos (dasatinib + quercetina, fisetina); MOTS-c e epitalon em "combinações de longevidade" da comunidade, sem dados de combinação.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosAprovada pela FDA (Rapamune, 1999, transplante; 2015, LAM; gel Hyftor 2022; Fyarro 2021 para PEComa). Sujeita a receita médica; utilização para longevidade fora da indicação; amplamente prescrita fora da indicação por clínicas de telessaúde, e existem versões manipuladas
União EuropeiaAutorizada pela EMA (Rapamune) para transplante renal e LAM; sujeita a receita médica
Reino UnidoLicenciada pela MHRA; sujeita a receita médica
AustráliaAprovada pela TGA; Schedule 4, sujeita a receita médica
África do SulRegistada na SAHPRA; sujeita a receita médica
DesportoNão consta da Lista de Substâncias Proibidas da WADA à data da revisão †

8Questões em aberto

  • A rapamycin prolonga a esperança de vida saudável em humanos? Nenhum ensaio pode responder diretamente a isto; os ensaios com marcadores substitutos são pequenos e inconsistentes.
  • A administração intermitente (semanal) é realmente mais segura do ponto de vista metabólico, ou apenas dilui o benefício e o dano?
  • Dose ideal, idade de início e duração — tudo desconhecido.
  • Diferenças entre sexos: as ratinhas beneficiam mais no ITP; o PEARL sugeriu um efeito específico das mulheres.
  • Se os resultados em cães de companhia (TRIAD) se traduzirão.

9Referências

  1. 1Harrison DE et al. (2009). Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Miller RA et al. (2014). Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction. Aging Cell. PubMed · DOI
  3. 3Lamming DW et al. (2012). Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity. Science. PubMed · DOI
  4. 4Mannick JB et al. (2014). mTOR inhibition improves immune function in the elderly. Sci Transl Med. PubMed · DOI
  5. 5Mannick JB et al. (2018). TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly. Sci Transl Med. PubMed · DOI
  6. 6Kraig E et al. (2018). A randomized control trial to establish the feasibility and safety of rapamycin treatment in an older human cohort. Exp Gerontol. PubMed · DOI
  7. 7Bitto A et al. (2016). Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice. eLife. PubMed · DOI
  8. 8McCormack FX et al. (2011). Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis (MILES). NEJM. PubMed · DOI
  9. 9Urfer SR et al. (2017). A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs. GeroScience. PubMed · DOI
  10. 10Kaeberlein TL et al. (2023). Evaluation of off-label rapamycin use to promote healthspan in 333 adults. GeroScience. PubMed
  11. 11Harinath G et al. (2025). Safety and efficacy of low-dose rapamycin for healthy aging (PEARL). Aging [verify details]. PubMed
  12. 12Pfizer. Rapamune prescribing information (current label). PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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26/10/2026Profile published — awaiting medical review

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