RPB

Rapamycin / Sirolimus

No es un péptido. La rapamicina es una molécula pequeña macrólida producida por la bacteria del suelo Streptomyces hygroscopicus. Se incluye porque se comenta constantemente junto con los péptidos en los círculos de longevidad y la gente la busca aquí. Se aplican los mismos criterios de evidencia.

sirolimus (INN), Rapamune, Hyftor (topical gel), Fyarro (albumin-bound IV), AY-22989; related "rapalogs": everolimus, temsirolimus

Longevidad y función celular
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Nota sobre este perfil. Sirolimus es un medicamento con receta aprobado (rechazo de trasplante, linfangioleiomiomatosis y un gel tópico para las lesiones cutáneas de la esclerosis tuberosa). Esta página explica la ciencia publicada. Su uso para la «longevidad» o el envejecimiento saludable es fuera de indicación, no está demostrado en humanos y conlleva los riesgos reales de un inmunosupresor.

1Qué es

La rapamicina se encontró en una muestra de suelo de la isla de Pascua (Rapa Nui, de ahí el nombre) a principios de la década de 1970 por el equipo de Surendra Sehgal en Ayerst, en Montreal. Se estudió primero como antifúngico, después se descubrió que suprime el sistema inmunitario y fue aprobada en 1999 para prevenir el rechazo del trasplante de riñón. Averiguar cómo actúa condujo al descubrimiento de su diana, llamada mTOR («mechanistic target of rapamycin»), que resultó ser el centro a través del cual las células detectan nutrientes, factores de crecimiento y energía y deciden si crecer.

Su reputación en longevidad procede de uno de los resultados más sólidos de la biología del envejecimiento: prolongó la vida en levaduras, gusanos, moscas y, en el riguroso Interventions Testing Program de tres centros del National Institute on Aging de EE. UU., en ratones genéticamente diversos, incluso cuando se inició a una edad equivalente a la de un humano de 60 años (Harrison 2009, Nature). Ningún otro fármaco lo ha reproducido de forma tan constante. Se desconoce si hace algo similar en humanos, y es objeto de ensayos, de un gran estudio en perros y de un creciente experimento fuera de indicación entre adultos que realizan su propio seguimiento.

2Cómo se cree que funciona

Inhibición de mTORC1. rapamicina–FKBP12 se une a mTORC1 y bloquea la mayoría de sus funciones, reduciendo la síntesis de proteínas (mediante S6K y 4E-BP1), la síntesis de lípidos y el crecimiento celular, y liberando el freno de la autofagia, el proceso por el cual las células eliminan proteínas y orgánulos dañados. La reducción de la señalización de mTORC1 es una característica común a casi todas las intervenciones que prolongan la vida en animales, incluida la restricción dietética.
mTORC2. antes se pensaba que la rapamicina respetaba mTORC2, pero la administración crónica o a dosis altas también lo inhibe. La pérdida de mTORC2 es lo que provoca la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina que se observan con rapamicina (Lamming 2012, Science). Esta es la base de la dosificación intermitente (semanal) en los protocolos de longevidad: la esperanza es actuar sobre mTORC1 permitiendo que mTORC2 se recupere. Esa esperanza está respaldada por datos en ratones y no está demostrada en humanos.
Efectos inmunitarios. bloquea la proliferación de los linfocitos T en respuesta a IL-2 (el uso en trasplante), pero a dosis bajas e intermitentes parece mejorar algunas funciones inmunitarias en adultos mayores, posiblemente al reducir las poblaciones de linfocitos T «agotados» y mejorar las respuestas a las vacunas.
Senescencia. reduce las secreciones inflamatorias de las células senescentes (el SASP) en cultivo y en ratones.
Rapamycin se une a FKBP12, y ese par inhibe mTORC1, el sensor que indica a la célula que hay nutrientes en abundancia. Con él desactivado, la célula se comporta como si estuviera en ayunas: el crecimiento se ralentiza y comienza la autofagia, la eliminación de los componentes desgastados.Esquema — sin escala

3Qué muestra la investigación

Profilaxis del rechazo de trasplante

Múltiples respaldan la aprobación; sirolimus reduce el rechazo agudo como parte de pautas combinadas, con un perfil de efectos secundarios distintivo (lípidos, cicatrización, proteinuria) en comparación con los inhibidores de la calcineurina.

Linfangioleiomiomatosis (LAM)

El ensayo MILES mostró estabilización de la función pulmonar frente al deterioro con placebo (McCormack 2011, NEJM). [8]

Angiofibromas faciales de la esclerosis tuberosa (tópico)

La fase 3 del gel de sirolimus al 0.2% mostró una mejoría significativa frente al vehículo, lo que condujo a la aprobación de Hyftor en 2022.
Grado C (exceptionally strong for C)

Esperanza de vida y vida saludable en animales

Prolongación de la vida de aproximadamente 9–14% en ratones iniciada a los 20 meses (Harrison 2009, Nature), confirmada en cohortes posteriores del ITP y en estudios de dosis-respuesta (Miller 2014, Aging Cell), con mejoras en varias patologías asociadas a la edad. La dosificación intermitente y los ciclos cortos en la mediana edad también prolongaron la vida en algunos estudios (Bitto 2016, eLife). Constante entre sexos y fondos genéticos, lo cual es raro. [1][2][7]
Grado A (surrogate endpoints)

Envejecimiento inmunitario en humanos

Un ECA de 6 semanas del rapálogo everolimus (0.5 mg al día o 5 mg a la semana) en 218 adultos mayores de 65 años mejoró la respuesta de anticuerpos a la vacuna de la gripe en aproximadamente 20% y redujo los linfocitos T agotados positivos para PD-1 (Mannick 2014, Sci Transl Med). Una combinación posterior (RTB101 ± everolimus) redujo las infecciones respiratorias comunicadas en fase 2 (Mannick 2018, Sci Transl Med), pero el programa de fase 3 no alcanzó su criterio de valoración principal en 2019. [4][5]
Grado A (small)

Seguridad de dosis bajas en adultos mayores sanos

Un estudio piloto de 8 semanas controlado con placebo de 1 mg al día de sirolimus en 25 adultos de 70–95 años no encontró acontecimientos adversos graves ni cambios claros en las medidas cognitivas, físicas o inmunitarias (Kraig 2018, Exp Gerontol). El ensayo PEARL de 48 semanas (unos 115 participantes, 5 o 10 mg a la semana de sirolimus de preparación magistral frente a placebo) describió una seguridad aceptable con mejoras modestas de la masa magra y del dolor en mujeres con 10 mg y ningún cambio significativo en el criterio de valoración principal de grasa visceral (Harinath 2025, Aging) †. [6][11]
Grado B/—

Datos observacionales y de la comunidad

Las encuestas a adultos que lo usan por su cuenta (Kaeberlein 2023, GeroScience) describen efectos secundarios mayoritariamente leves y beneficios autopercibidos que no pueden separarse de la expectativa. El ensayo TRIAD del Dog Aging Project con rapamicina semanal en perros de compañía sigue en curso, tras un pequeño estudio piloto que sugirió una mejor función cardíaca (Urfer 2017, GeroScience). [9][10]
Grado C/B

Cáncer, Alzheimer, enfermedad periodontal, envejecimiento ovárico

Los rapálogos son fármacos oncológicos aprobados (everolimus, temsirolimus). Existen pequeños estudios piloto en humanos sobre el envejecimiento periodontal y la función ovárica; los datos en ratones en modelos de Alzheimer son positivos; ninguno está establecido en humanos.

4Efectos secundarios e interacciones reportados

Reportado en la literatura

Literatura (dosis aprobadas, diarias, con monitorización del nivel valle). úlceras bucales y estomatitis (la molestia más frecuente a cualquier dosis), colesterol y triglicéridos elevados, glucosa elevada y diabetes de nueva aparición, plaquetas bajas y anemia, alteración de la cicatrización y linfocele, edema periférico, erupción tipo acné, proteinuria, neumonitis intersticial (poco frecuente pero grave), aumento de infecciones, incluidas las oportunistas, reducción de la testosterona y del recuento de espermatozoides en hombres (reversible) y, en poblaciones de trasplante, mayor riesgo de ciertos cánceres y linfoma tras años de inmunosupresión combinada. No debe usarse en el embarazo; se aconseja anticoncepción eficaz.

Reportado por la comunidad

Según la comunidad (dosis baja intermitente). úlceras bucales, fatiga transitoria o sensación «gripal» el día de la dosis, LDL y triglicéridos elevados en los análisis de sangre, glucosa en ayunas elevada, acné, cicatrización más lenta de los cortes, infecciones bacterianas cutáneas ocasionales; la mayoría describe la pauta como tolerable, lo que es una población seleccionada de personas que continuaron.

Teórico. inmunosupresión a largo plazo incluso a dosis intermitentes; daño metabólico a través de mTORC2 que puede no manifestarse durante años; enmascaramiento de infecciones; interacción desconocida con los efectos promotores y supresores del cáncer de la inhibición de mTOR en personas sanas.

Interacciones. sirolimus se elimina por CYP3A4 y la glucoproteína P, por lo que los niveles en sangre pueden aumentar bruscamente con ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, eritromicina, diltiazem, verapamilo, inhibidores de la proteasa del VIH y zumo de pomelo, y disminuir con rifampicina, carbamazepina, fenitoína e hierba de San Juan. Combinado con ciclosporina, se toma a un intervalo fijo. Deben evitarse las vacunas de virus vivos. Los inhibidores de la aumentan el riesgo de angioedema. La práctica de la comunidad de tomarlo con zumo de pomelo para «alargar» una dosis aprovecha deliberadamente una interacción que hace imprevisibles los niveles en sangre.

Marcadores que los investigadores suelen monitorizar

Siguen la monitorización de la ficha técnica de trasplante y los ensayos de longevidad:

MarcadorPor qué se vigila
Nivel valle de sirolimusestándar en la atención del trasplante (el objetivo depende de la pauta); rara vez se realiza en el uso de la comunidad, lo que significa que nadie conoce su exposición. Útil al menos una vez si se administra semanalmente.
Lípidos en ayunas (LDL, triglicéridos)el cambio metabólico más constante, a menudo en cuestión de semanas.
Glucosa en ayunas, insulina en ayunas, HbA1cresistencia a la insulina relacionada con mTORC2; el marcador clave de seguridad para el uso intermitente.
Hemograma con plaquetasla trombocitopenia y la anemia están relacionadas con la dosis.
Perfil metabólico completo, incluidos creatinina/TFGe y proteínas en orinaproteinuria y efectos renales, especialmente con cualquier otro fármaco nefrotóxico.
Enzimas hepáticaselevaciones ocasionales.
Testosterona (hombres)reducida en estudios de trasplante; reversible.
Registro de infecciones y cicatrizaciónlas úlceras bucales, las infecciones cutáneas y la cicatrización lenta son señales tempranas de sobreexposición.
Síntomas pulmonaresuna tos nueva o falta de aire requiere una valoración rápida por posible neumonitis.

Gratis para todos. La información de seguridad nunca está tras un muro de pago.

5Formulación y manipulación

Aprobado en comprimidos de 0.5 mg, 1 mg y 2 mg, una solución oral de 1 mg/ml (refrigerar, proteger de la luz, usar en el plazo de un mes desde la apertura, diluir en agua o zumo de naranja, no en zumo de pomelo) y un gel tópico al 0.2%. Los comprimidos deben tomarse siempre de la misma manera, con o sin alimentos, ya que la grasa altera la absorción, y no deben triturarse. Las cápsulas de preparación magistral utilizadas en algunos ensayos de longevidad han mostrado una biodisponibilidad variable. No hay y no existe forma inyectable fuera del producto oncológico. Los comprimidos se conservan a temperatura ambiente en su envase original, protegidos de la luz y la humedad.

6Estudiado habitualmente junto con

Metformina (el otro «geroprotector» más comentado; uso combinado en los círculos de longevidad, con datos en ratones sobre efectos aditivos); acarbosa y 17α-estradiol (otros éxitos del ITP); secretagogos de GH como ipamorelin (#4), notable porque GH/IGF-1 aumenta la señalización de mTOR, de modo que ambos actúan en sentidos opuestos y la comunidad los combina con frecuencia sin datos; precursores de NAD; senolíticos (dasatinib + quercetina, fisetina); MOTS-c y epitalon en «combinaciones de longevidad» de la comunidad sin datos de combinación.

Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.

7Estado regulatorio por región

RegiónEstado (verificado el —)
Estados UnidosAprobado por la FDA (Rapamune, 1999, trasplante; 2015, LAM; gel Hyftor 2022; Fyarro 2021 para PEComa). Solo con receta; el uso para la longevidad es fuera de indicación; ampliamente indicado fuera de indicación por clínicas de telemedicina, y existen versiones de preparación magistral
Unión EuropeaAutorizado por la EMA (Rapamune) para el trasplante renal y la LAM; solo con receta
Reino UnidoCon licencia de la MHRA; solo con receta
AustraliaAprobado por la TGA; Schedule 4, solo con receta
SudáfricaRegistrado en SAHPRA; solo con receta
DeporteNo figura en la Lista de Prohibiciones de WADA a la fecha de la revisión †

8Preguntas abiertas

  • ¿Prolonga la rapamicina la vida saludable en humanos? Ningún ensayo puede responder esto directamente; los ensayos con marcadores sustitutos son pequeños y con resultados mixtos.
  • ¿Es realmente más segura metabólicamente la dosificación intermitente (semanal), o solo diluye tanto el beneficio como el daño?
  • Dosis óptima, edad de inicio y duración: todo se desconoce.
  • Diferencias entre sexos: las ratonas se benefician más en el ITP; PEARL apuntó a un efecto específico en mujeres.
  • Si los resultados en perros de compañía (TRIAD) se trasladarán.

9Referencias

  1. 1Harrison DE et al. (2009). Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Miller RA et al. (2014). Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction. Aging Cell. PubMed · DOI
  3. 3Lamming DW et al. (2012). Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity. Science. PubMed · DOI
  4. 4Mannick JB et al. (2014). mTOR inhibition improves immune function in the elderly. Sci Transl Med. PubMed · DOI
  5. 5Mannick JB et al. (2018). TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly. Sci Transl Med. PubMed · DOI
  6. 6Kraig E et al. (2018). A randomized control trial to establish the feasibility and safety of rapamycin treatment in an older human cohort. Exp Gerontol. PubMed · DOI
  7. 7Bitto A et al. (2016). Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice. eLife. PubMed · DOI
  8. 8McCormack FX et al. (2011). Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis (MILES). NEJM. PubMed · DOI
  9. 9Urfer SR et al. (2017). A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs. GeroScience. PubMed · DOI
  10. 10Kaeberlein TL et al. (2023). Evaluation of off-label rapamycin use to promote healthspan in 333 adults. GeroScience. PubMed
  11. 11Harinath G et al. (2025). Safety and efficacy of low-dose rapamycin for healthy aging (PEARL). Aging [verify details]. PubMed
  12. 12Pfizer. Rapamune prescribing information (current label). PubMed

Las referencias se están resolviendo a identificadores PubMed/DOI; hasta entonces, los enlaces buscan la cita en PubMed.

† Nuestros revisores lo están confirmando con fuentes actuales.

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26 oct 2026Profile published — awaiting medical review

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