RPB

Rapamycin / Sirolimus

Pas un peptide. Rapamycin est une petite molécule macrolide produite par la bactérie du sol Streptomyces hygroscopicus. Il est inclus parce qu'il est constamment discuté aux côtés des peptides dans les milieux de la longévité et que les gens le recherchent ici. Les mêmes standards de preuve s'appliquent.

sirolimus (DCI), Rapamune, Hyftor (gel topique), Fyarro (lié à l'albumine, IV), AY-22989 ; « rapalogs » apparentés : everolimus, temsirolimus

Longévité et fonction cellulaire
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Note sur cette fiche. Sirolimus est un médicament approuvé, sur ordonnance uniquement (rejet de greffe, lymphangioléiomyomatose, et un gel topique pour les lésions cutanées de la sclérose tubéreuse). Cette page explique la science publiée. Son utilisation pour la « longévité » ou le vieillissement en bonne santé est hors indication, non démontrée chez l'humain, et comporte les risques réels d'un immunosuppresseur.

1De quoi il s'agit

Rapamycin a été découvert dans un échantillon de sol de l'île de Pâques (Rapa Nui, d'où son nom) au début des années 1970 par l'équipe de Surendra Sehgal chez Ayerst à Montréal. Il a d'abord été étudié comme antifongique, puis on a constaté qu'il supprimait le système immunitaire, et il a été approuvé en 1999 pour prévenir le rejet de greffe de rein. L'élucidation de son mode d'action a conduit à la découverte de sa cible, nommée mTOR (« mechanistic target of rapamycin »), qui s'est avérée être le centre névralgique par lequel les cellules détectent les nutriments, les facteurs de croissance et l'énergie et décident de croître ou non.

Sa réputation en matière de longévité provient de l'un des résultats les plus robustes de la biologie du vieillissement : il a prolongé la durée de vie chez la levure, les vers, les mouches et — dans le rigoureux Interventions Testing Program en trois sites du National Institute on Aging américain — chez des souris génétiquement diverses, même lorsqu'il était commencé à un âge équivalent à celui d'un humain de 60 ans (Harrison 2009, Nature). Aucun autre médicament n'a reproduit cela avec autant de constance. Qu'il fasse quelque chose de similaire chez l'humain est inconnu, et cela fait l'objet d'essais, d'une grande étude chez le chien et d'une expérience hors indication grandissante parmi des adultes qui suivent leurs propres données.

2Mode d'action supposé

Inhibition de mTORC1. rapamycin–FKBP12 se lie à mTORC1 et bloque la plupart de ses fonctions, réduisant la synthèse protéique (via S6K et 4E-BP1), la synthèse lipidique et la croissance cellulaire, et relâchant le frein sur l'autophagie, le processus par lequel les cellules éliminent les protéines et organites endommagés. La réduction de la signalisation de mTORC1 est une caractéristique commune à presque toutes les interventions qui prolongent la durée de vie chez l'animal, y compris la restriction alimentaire.
mTORC2. on a longtemps pensé que rapamycin épargnait mTORC2, mais une administration chronique ou à forte dose l'inhibe aussi. La perte de mTORC2 est ce qui provoque l'intolérance au glucose et la résistance à l'insuline observées avec rapamycin (Lamming 2012, Science). C'est le fondement de l'administration intermittente (hebdomadaire) dans les protocoles de longévité : l'espoir est d'atteindre mTORC1 tout en laissant mTORC2 récupérer. Cet espoir est étayé par des données chez la souris et n'est pas démontré chez l'humain.
Effets immunitaires. bloque la prolifération des lymphocytes T en réponse à l'IL-2 (l'usage en transplantation), mais à faibles doses intermittentes semble améliorer certaines fonctions immunitaires chez les adultes âgés, peut-être en réduisant les populations de lymphocytes T « épuisés » et en améliorant les réponses vaccinales.
Sénescence. réduit les sécrétions inflammatoires des cellules sénescentes (le SASP) en culture et chez la souris.
La Rapamycin se lie à FKBP12, et ce complexe inhibe mTORC1, le capteur qui signale à la cellule que les nutriments abondent. Ce capteur étant désactivé, la cellule se comporte comme si elle jeûnait : la croissance ralentit et l'autophagie, l'élimination des composants usés, se met en route.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Prévention du rejet de greffe

Plusieurs étayent l'approbation ; sirolimus réduit le rejet aigu dans le cadre de schémas combinés, avec un profil d'effets indésirables distinctif (lipides, cicatrisation, protéinurie) par rapport aux inhibiteurs de la calcineurine.

Lymphangioléiomyomatose (LAM)

L'essai MILES a montré une stabilisation de la fonction pulmonaire contre un déclin sous placebo (McCormack 2011, NEJM). [8]

Angiofibromes faciaux de la sclérose tubéreuse (topique)

La phase 3 du gel de sirolimus à 0.2% a montré une amélioration significative par rapport au véhicule, conduisant à l'approbation de Hyftor en 2022.
Niveau C (exceptionally strong for C)

Durée de vie et durée de vie en bonne santé chez l'animal

Prolongation de la durée de vie d'environ 9–14% chez des souris commencées à 20 mois (Harrison 2009, Nature), confirmée dans des cohortes ITP ultérieures et des études dose-réponse (Miller 2014, Aging Cell), avec des améliorations de plusieurs pathologies liées à l'âge. L'administration intermittente et de courtes cures en milieu de vie ont aussi prolongé la durée de vie dans certaines études (Bitto 2016, eLife). Constant selon les sexes et les fonds génétiques, ce qui est rare. [1][2][7]
Niveau A (surrogate endpoints)

Vieillissement immunitaire chez l'humain

Un ECR de 6 semaines du rapalog everolimus (0.5 mg par jour ou 5 mg par semaine) chez 218 adultes de plus de 65 ans a amélioré la réponse en anticorps au vaccin antigrippal d'environ 20% et réduit les lymphocytes T épuisés PD-1 positifs (Mannick 2014, Sci Transl Med). Une association de suivi (RTB101 ± everolimus) a réduit les infections respiratoires rapportées en phase 2 (Mannick 2018, Sci Transl Med) mais le programme de phase 3 a échoué sur son critère principal en 2019. [4][5]
Niveau A (small)

Sécurité à faible dose chez les adultes âgés en bonne santé

Un essai pilote de 8 semaines contrôlé par placebo de sirolimus 1 mg par jour chez 25 adultes de 70–95 ans n'a trouvé aucun événement indésirable grave et aucun changement net des mesures cognitives, physiques ou immunitaires (Kraig 2018, Exp Gerontol). L'essai PEARL de 48 semaines (environ 115 participants, sirolimus préparé en officine 5 ou 10 mg par semaine contre placebo) a rapporté une sécurité acceptable avec de modestes améliorations de la masse maigre et de la douleur chez les femmes sous 10 mg et aucun changement significatif du critère principal de graisse viscérale (Harinath 2025, Aging) †. [6][11]
Niveau B/—

Données observationnelles et communautaires

Des enquêtes auprès d'adultes en automédication (Kaeberlein 2023, GeroScience) rapportent des effets indésirables surtout légers (aphtes buccaux) et des bénéfices auto-perçus qui ne peuvent être séparés de l'attente. L'essai TRIAD du Dog Aging Project sur rapamycin hebdomadaire chez des chiens de compagnie est en cours, après un petit essai pilote suggérant une meilleure fonction cardiaque (Urfer 2017, GeroScience). [9][10]
Niveau C/B

Cancer, maladie d'Alzheimer, maladie parodontale, vieillissement ovarien

Les rapalogs sont des médicaments anticancéreux approuvés (everolimus, temsirolimus). De petits essais pilotes chez l'humain existent sur le vieillissement parodontal et la fonction ovarienne ; les données chez la souris dans les modèles de la maladie d'Alzheimer sont positives ; rien n'est établi chez l'humain.

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Littérature (doses approuvées, quotidiennes, avec suivi des taux résiduels). aphtes buccaux et stomatite (la plainte la plus courante à toutes les doses), cholestérol et triglycérides élevés, glycémie élevée et diabète d'apparition récente, plaquettes basses et anémie, cicatrisation altérée et lymphocèle, œdème périphérique, éruption de type acnéique, protéinurie, pneumopathie interstitielle (peu fréquente mais grave), infections accrues y compris opportunistes, testostérone et numération de spermatozoïdes réduites chez l'homme (réversible), et, dans les populations transplantées, risque accru de certains cancers et de lymphome au fil des années d'immunosuppression combinée. Déconseillé pendant la grossesse ; contraception efficace recommandée.

Rapporté par la communauté

Rapporté par la communauté (faible dose intermittente). aphtes buccaux, fatigue transitoire ou impression de « syndrome grippal » le jour de la dose, LDL et triglycérides élevés aux analyses de sang, glycémie à jeun élevée, acné, cicatrisation plus lente des coupures, infections cutanées bactériennes occasionnelles ; la plupart décrivent le schéma comme tolérable, ce qui correspond à une population sélectionnée de personnes qui ont poursuivi.

Théorique. immunosuppression à long terme même à doses intermittentes ; préjudice métabolique via mTORC2 pouvant ne pas apparaître avant des années ; masquage des infections ; interaction inconnue avec les effets promoteurs et suppresseurs de cancer de l'inhibition de mTOR chez les personnes en bonne santé.

Interactions. sirolimus est éliminé par CYP3A4 et la glycoprotéine P, de sorte que les taux sanguins peuvent augmenter fortement avec ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, érythromycine, diltiazem, vérapamil, inhibiteurs de protéase du VIH et jus de pamplemousse, et diminuer avec rifampicine, carbamazépine, phénytoïne et millepertuis. En association avec la ciclosporine, à prendre à intervalle fixe. Les vaccins vivants doivent être évités. Les IEC augmentent le risque d'angio-œdème. La pratique de la communauté consistant à le prendre avec du jus de pamplemousse pour « étirer » une dose exploite délibérément une interaction qui rend les taux sanguins imprévisibles.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

Ceux-ci suivent la surveillance de l'étiquette en transplantation et les essais de longévité :

MarqueurPourquoi on le surveille
Taux résiduel de sirolimusstandard en soins de transplantation (la cible dépend du schéma) ; rarement réalisé dans l'usage communautaire, ce qui signifie que personne ne connaît son exposition. Utile au moins une fois en cas d'administration hebdomadaire.
Lipides à jeun (LDL, triglycérides)la modification métabolique la plus constante, souvent en quelques semaines.
Glycémie à jeun, insuline à jeun, HbA1crésistance à l'insuline liée à mTORC2 ; le principal marqueur de sécurité pour l'usage intermittent.
CBC avec plaquettesla thrombopénie et l'anémie sont liées à la dose.
CMP incluant créatinine/DFGe et protéines urinairesprotéinurie et effets rénaux, surtout avec tout autre médicament néphrotoxique.
Enzymes hépatiquesélévations occasionnelles.
Testostérone (hommes)réduite dans les études en transplantation ; réversible.
Journal des infections et de la cicatrisationaphtes buccaux, infections cutanées, cicatrisation lente sont des signes d'alerte précoces de surexposition.
Symptômes pulmonairesune toux ou un essoufflement nouveaux nécessitent un examen rapide à la recherche d'une pneumopathie.

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Formulation et manipulation

Approuvé sous forme de comprimés de 0.5 mg, 1 mg et 2 mg, d'une solution orale à 1 mg/ml (réfrigérer, protéger de la lumière, utiliser dans le mois suivant l'ouverture, diluer dans de l'eau ou du jus d'orange — pas de jus de pamplemousse), et d'un gel topique à 0.2%. Les comprimés doivent être pris de manière constante avec ou sans nourriture, car les graisses modifient l'absorption, et ne doivent pas être écrasés. Les gélules préparées en officine utilisées dans certains essais de longévité ont montré une biodisponibilité variable. Il n'y a pas de , et aucune forme injectable en dehors du produit d'oncologie. Les comprimés se conservent à température ambiante dans leur emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

6Souvent étudié avec

Metformin (l'autre « géroprotecteur » le plus discuté ; usage combiné dans les milieux de la longévité, avec des données chez la souris sur des effets additifs) ; acarbose et 17α-œstradiol (autres succès de l'ITP) ; sécrétagogues de GH tels que ipamorelin (#4) — notable car GH/IGF-1 augmente la signalisation de mTOR, de sorte que les deux tirent dans des directions opposées et sont fréquemment associés par la communauté sans données ; précurseurs de NAD ; sénolytiques (dasatinib + quercétine, fisétine) ; MOTS-c et epitalon dans des « associations de longévité » de la communauté sans données sur la combinaison.

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisApprouvé par la FDA (Rapamune, 1999, greffe ; 2015, LAM ; gel Hyftor 2022 ; Fyarro 2021 pour le PEComa). Sur ordonnance uniquement ; usage pour la longévité hors indication ; largement prescrit hors indication par des cliniques de télésanté, et des versions préparées en officine existent
Union européenneAutorisé par l'EMA (Rapamune) pour la greffe de rein et la LAM ; sur ordonnance uniquement
Royaume-UniAutorisé par la MHRA ; sur ordonnance uniquement
AustralieApprouvé par la TGA ; Schedule 4 sur ordonnance uniquement
Afrique du SudEnregistré auprès de la SAHPRA ; sur ordonnance uniquement
SportNe figure pas sur la Liste des interdictions de la WADA à la date de la revue †

8Questions ouvertes

  • Rapamycin prolonge-t-il la durée de vie en bonne santé chez l'humain ? Aucun essai ne peut répondre directement ; les essais sur marqueurs de substitution sont petits et mitigés.
  • L'administration intermittente (hebdomadaire) est-elle vraiment plus sûre sur le plan métabolique, ou dilue-t-elle simplement le bénéfice et le préjudice ?
  • Dose optimale, âge de début et durée — tous inconnus.
  • Différences entre les sexes : les souris femelles bénéficient davantage dans l'ITP ; PEARL laissait entrevoir un effet propre aux femmes.
  • Les résultats chez les chiens de compagnie (TRIAD) se transposeront-ils ?

9Références

  1. 1Harrison DE et al. (2009). Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Miller RA et al. (2014). Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction. Aging Cell. PubMed · DOI
  3. 3Lamming DW et al. (2012). Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity. Science. PubMed · DOI
  4. 4Mannick JB et al. (2014). mTOR inhibition improves immune function in the elderly. Sci Transl Med. PubMed · DOI
  5. 5Mannick JB et al. (2018). TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly. Sci Transl Med. PubMed · DOI
  6. 6Kraig E et al. (2018). A randomized control trial to establish the feasibility and safety of rapamycin treatment in an older human cohort. Exp Gerontol. PubMed · DOI
  7. 7Bitto A et al. (2016). Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice. eLife. PubMed · DOI
  8. 8McCormack FX et al. (2011). Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis (MILES). NEJM. PubMed · DOI
  9. 9Urfer SR et al. (2017). A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs. GeroScience. PubMed · DOI
  10. 10Kaeberlein TL et al. (2023). Evaluation of off-label rapamycin use to promote healthspan in 333 adults. GeroScience. PubMed
  11. 11Harinath G et al. (2025). Safety and efficacy of low-dose rapamycin for healthy aging (PEARL). Aging [verify details]. PubMed
  12. 12Pfizer. Rapamune prescribing information (current label). PubMed

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

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