RPB

Rapamycin / Sirolimus

Kein Peptid. Rapamycin ist ein kleines Makrolid-Molekül, das vom Bodenbakterium Streptomyces hygroscopicus gebildet wird. Es ist aufgenommen, weil es in Longevity-Kreisen ständig zusammen mit Peptiden diskutiert wird und Menschen hier danach suchen. Es gelten dieselben Evidenzstandards.

sirolimus (INN), Rapamune, Hyftor (topical gel), Fyarro (albumin-bound IV), AY-22989; verwandte "Rapaloga": everolimus, temsirolimus

Langlebigkeit & Zellfunktion
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Hinweis zu diesem Profil. Sirolimus ist ein zugelassenes verschreibungspflichtiges Arzneimittel (Transplantatabstoßung, Lymphangioleiomyomatose und ein topisches Gel bei Hautläsionen der tuberösen Sklerose). Diese Seite erläutert die veröffentlichte Wissenschaft. Die Anwendung für "Langlebigkeit" oder gesundes Altern ist Off-Label, beim Menschen unbewiesen und birgt die realen Risiken eines Immunsuppressivums.

1Was es ist

Rapamycin wurde Anfang der 1970er-Jahre vom Team um Surendra Sehgal bei Ayerst in Montreal in einer Bodenprobe von der Osterinsel (Rapa Nui, daher der Name) gefunden. Es wurde zunächst als Antimykotikum untersucht, dann als immunsuppressiv erkannt und 1999 zur Vorbeugung der Abstoßung bei Nierentransplantation zugelassen. Die Aufklärung seiner Wirkungsweise führte zur Entdeckung seines Zielmoleküls, das mTOR ("mechanistic target of rapamycin") genannt wurde und sich als zentrale Schaltstelle erwies, über die Zellen Nährstoffe, Wachstumsfaktoren und Energie erfassen und entscheiden, ob sie wachsen.

Sein Ruf in der Langlebigkeitsforschung beruht auf einem der robustesten Ergebnisse der Alternsbiologie: Es verlängerte die Lebensdauer von Hefe, Würmern, Fliegen und — im strengen Drei-Standorte-Programm Interventions Testing Program des US-amerikanischen National Institute on Aging — von genetisch vielfältigen Mäusen, selbst wenn die Gabe in einem Alter begann, das einem 60-jährigen Menschen entspricht (Harrison 2009, Nature). Kein anderes Arzneimittel hat dies so konsistent reproduziert. Ob es beim Menschen etwas Ähnliches bewirkt, ist unbekannt; es ist Gegenstand von Studien, einer großen Hundestudie und eines wachsenden Off-Label-Experiments unter Erwachsenen, die sich selbst vermessen.

2Wie es vermutlich wirkt

Hemmung von mTORC1. rapamycin–FKBP12 bindet mTORC1 und blockiert die meisten seiner Funktionen, verringert Proteinsynthese (über S6K und 4E-BP1), Lipidsynthese und Zellwachstum und löst die Bremse der Autophagie, des Prozesses, mit dem Zellen beschädigte Proteine und Organellen beseitigen. Eine verringerte mTORC1-Signalübertragung ist ein gemeinsames Merkmal fast jeder Intervention, die bei Tieren die Lebensdauer verlängert, einschließlich der Nahrungsrestriktion.
mTORC2. man dachte einst, rapamycin verschone mTORC2, doch bei chronischer oder hoher Dosierung hemmt es auch dieses. Der Verlust von mTORC2 ist es, der die unter rapamycin beobachtete Glukoseintoleranz und Insulinresistenz verursacht (Lamming 2012, Science). Das ist die Grundlage für die intermittierende (wöchentliche) Dosierung in Longevity-Protokollen: Die Hoffnung ist, mTORC1 zu treffen und mTORC2 sich erholen zu lassen. Diese Hoffnung wird durch Mausdaten gestützt und ist beim Menschen unbewiesen.
Immunwirkungen. blockiert die T-Zell-Proliferation als Reaktion auf IL-2 (die Anwendung bei Transplantationen), scheint aber bei niedrigen intermittierenden Dosen einige Immunfunktionen bei älteren Erwachsenen zu verbessern, möglicherweise durch eine Verringerung "erschöpfter" T-Zell-Populationen und eine Verbesserung der Impfantworten.
Seneszenz. verringert in Kultur und bei Mäusen die entzündlichen Sekrete seneszenter Zellen (das SASP).
Rapamycin bindet an FKBP12, und dieser Komplex hemmt mTORC1 – den Sensor, der einer Zelle meldet, dass Nährstoffe reichlich vorhanden sind. Ist er ausgeschaltet, verhält sich die Zelle wie im Fastenzustand: Das Wachstum verlangsamt sich, und die Autophagie, der Abbau verbrauchter Zellbestandteile, setzt ein.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Prophylaxe der Transplantatabstoßung

Mehrere bilden die Grundlage der Zulassung; sirolimus verringert als Teil von Kombinationsschemata die akute Abstoßung, mit einem im Vergleich zu Calcineurin-Inhibitoren charakteristischen Nebenwirkungsprofil (Lipide, Wundheilung, Proteinurie).

Lymphangioleiomyomatose (LAM)

Die MILES-Studie zeigte eine Stabilisierung der Lungenfunktion gegenüber einem Rückgang unter Placebo (McCormack 2011, NEJM). [8]

Faziale Angiofibrome bei tuberöser Sklerose (topisch)

Phase 3 mit 0.2% sirolimus-Gel zeigte eine deutliche Verbesserung gegenüber dem Vehikel, was 2022 zur Zulassung von Hyftor führte.
Bewertet C (exceptionally strong for C)

Lebensdauer und Gesundheitsspanne bei Tieren

Lebensverlängerung um etwa 9–14% bei Mäusen, bei denen die Gabe mit 20 Monaten begann (Harrison 2009, Nature), bestätigt in späteren ITP-Kohorten und Dosis-Wirkungs-Studien (Miller 2014, Aging Cell), mit Verbesserungen bei mehreren altersbedingten Pathologien. Intermittierende Dosierung und kurze Kuren im mittleren Lebensalter verlängerten in einigen Studien ebenfalls die Lebensdauer (Bitto 2016, eLife). Konsistent über Geschlechter und genetische Hintergründe hinweg, was selten ist. [1][2][7]
Bewertet A (surrogate endpoints)

Immunalterung beim Menschen

Eine 6-wöchige RCT mit dem Rapalog everolimus (0.5 mg täglich oder 5 mg wöchentlich) bei 218 Erwachsenen über 65 verbesserte die Antikörperantwort auf die Grippeimpfung um etwa 20% und verringerte erschöpfte PD-1-positive T-Zellen (Mannick 2014, Sci Transl Med). Eine anschließende Kombination (RTB101 ± everolimus) verringerte in Phase 2 die berichteten Atemwegsinfektionen (Mannick 2018, Sci Transl Med), doch das Phase-3-Programm verfehlte 2019 seinen primären Endpunkt. [4][5]
Bewertet A (small)

Sicherheit niedriger Dosen bei gesunden älteren Erwachsenen

Eine 8-wöchige placebokontrollierte Pilotstudie mit 1 mg täglich sirolimus bei 25 Erwachsenen im Alter von 70–95 Jahren fand keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und keine klare Veränderung bei kognitiven, körperlichen oder immunologischen Messgrößen (Kraig 2018, Exp Gerontol). Die 48-wöchige PEARL-Studie (rund 115 Teilnehmende, 5 oder 10 mg wöchentlich zubereitetes sirolimus vs. Placebo) berichtete eine akzeptable Sicherheit mit bescheidenen Verbesserungen bei Magermasse und Schmerzen bei Frauen unter 10 mg und keiner signifikanten Veränderung beim primären Endpunkt Viszeralfett (Harinath 2025, Aging) †. [6][11]
Bewertet B/—

Beobachtungs- und Community-Daten

Befragungen von Erwachsenen, die sich selbst verschreiben (Kaeberlein 2023, GeroScience), berichten überwiegend leichte Nebenwirkungen (Mundgeschwüre) und selbst wahrgenommene Vorteile, die sich nicht von der Erwartung trennen lassen. Die TRIAD-Studie des Dog Aging Project mit wöchentlichem rapamycin bei Haushunden läuft, nachdem eine kleine Pilotstudie eine verbesserte Herzfunktion nahegelegt hatte (Urfer 2017, GeroScience). [9][10]
Bewertet C/B

Krebs, Alzheimer-Krankheit, Parodontalerkrankung, Alterung der Eierstöcke

Rapaloga sind zugelassene Krebsmedikamente (everolimus, temsirolimus). Kleine Pilotstudien beim Menschen gibt es zur parodontalen Alterung und zur Ovarialfunktion; Mausdaten in Alzheimer-Modellen sind positiv; nichts davon ist beim Menschen etabliert.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur (zugelassene Dosen, täglich, mit Talspiegel-Überwachung). Mundgeschwüre und Stomatitis (die häufigste Beschwerde bei jeder Dosis), erhöhtes Cholesterin und erhöhte Triglyceride, erhöhte Glukose und neu auftretender Diabetes, niedrige Thrombozyten und Anämie, gestörte Wundheilung und Lymphozele, periphere Ödeme, aknehähnlicher Ausschlag, Proteinurie, interstitielle Pneumonitis (selten, aber schwerwiegend), vermehrte Infektionen einschließlich opportunistischer, vermindertes Testosteron und verminderte Spermienzahl bei Männern (reversibel) sowie in Transplantationspopulationen ein erhöhtes Risiko für bestimmte Krebsarten und Lymphome über Jahre kombinierter Immunsuppression. Nicht in der Schwangerschaft anzuwenden; wirksame Verhütung wird empfohlen.

Aus der Community

In der Community berichtet (intermittierende niedrige Dosis). Mundgeschwüre, vorübergehende Müdigkeit oder ein "grippeähnliches" Gefühl am Dosistag, erhöhtes LDL und erhöhte Triglyceride in Blutuntersuchungen, erhöhte Nüchternglukose, Akne, langsamere Heilung von Schnittwunden, gelegentlich bakterielle Hautinfektionen; die meisten berichten das Schema als verträglich, was eine ausgewählte Gruppe von Menschen ist, die weitergemacht haben.

Theoretisch. langfristige Immunsuppression auch bei intermittierenden Dosen; metabolischer Schaden über mTORC2, der sich womöglich erst nach Jahren zeigt; Verschleierung von Infektionen; unbekannte Wechselwirkung mit den krebsfördernden und krebshemmenden Wirkungen der mTOR-Hemmung bei gesunden Menschen.

Wechselwirkungen. sirolimus wird über CYP3A4 und P-Glykoprotein abgebaut, daher können die Blutspiegel mit ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, erythromycin, diltiazem, verapamil, HIV-Proteasehemmern und Grapefruitsaft stark ansteigen und mit rifampicin, carbamazepine, phenytoin und Johanniskraut sinken. In Kombination mit cyclosporine in festem Abstand einnehmen. Lebendimpfstoffe sind zu vermeiden. ACE-Hemmer erhöhen das Angioödem-Risiko. Die Community-Praxis, es mit Grapefruitsaft einzunehmen, um eine Dosis zu "strecken", nutzt gezielt eine Wechselwirkung, die die Blutspiegel unvorhersehbar macht.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Diese folgen der Überwachung gemäß Transplantations-Fachinformation und den Longevity-Studien:

MarkerWarum er beobachtet wird
Sirolimus-TalspiegelStandard in der Transplantationsversorgung (der Zielwert hängt vom Schema ab); in der Community selten bestimmt, was bedeutet, dass niemand seine Exposition kennt. Mindestens einmal nützlich, wenn wöchentlich dosiert wird.
Nüchtern-Lipide (LDL, Triglyceride)die konsistenteste metabolische Veränderung, oft innerhalb von Wochen.
Nüchternglukose, Nüchterninsulin, HbA1cmTORC2-bedingte Insulinresistenz; der wichtigste Sicherheitsmarker bei intermittierender Anwendung.
CBC mit ThrombozytenThrombozytopenie und Anämie sind dosisabhängig.
CMP einschließlich Kreatinin/eGFR und Protein im UrinProteinurie und Nierenwirkungen, besonders bei jedem weiteren nephrotoxischen Arzneimittel.
Leberenzymegelegentliche Erhöhungen.
Testosteron (Männer)in Transplantationsstudien vermindert; reversibel.
Protokoll zu Infektionen und WundheilungMundgeschwüre, Hautinfektionen und verzögerte Heilung sind frühe Warnzeichen einer Überexposition.
Lungensymptomeneuer Husten oder Atemnot erfordern eine zügige Abklärung auf eine Pneumonitis.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Darreichung und Handhabung

Zugelassen als Tabletten zu 0.5 mg, 1 mg und 2 mg, als orale Lösung zu 1 mg/ml (gekühlt lagern, vor Licht schützen, innerhalb eines Monats nach dem Öffnen verwenden, in Wasser oder Orangensaft verdünnen — nicht in Grapefruitsaft) und als topisches Gel zu 0.2%. Tabletten sollten gleichbleibend entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, da Fett die Aufnahme verändert, und nicht zerkleinert werden. In einigen Longevity-Studien verwendete zubereitete Kapseln zeigten eine schwankende Bioverfügbarkeit. Es gibt keine und außerhalb des onkologischen Produkts keine injizierbare Form. Tabletten bei Raumtemperatur in der Originalverpackung lagern, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt.

6Häufig zusammen untersucht mit

Metformin (der andere am meisten diskutierte "Geroprotektor"; kombinierte Anwendung in Longevity-Kreisen, mit Mausdaten zu additiven Effekten); acarbose und 17α-Estradiol (weitere ITP-Erfolge); GH-Sekretagoga wie ipamorelin (#4) — bemerkenswert, weil GH/IGF-1 die mTOR-Signalübertragung erhöht, sodass beide in entgegengesetzte Richtungen wirken und von der Community dennoch häufig ohne Daten kombiniert werden; NAD-Vorstufen; Senolytika (dasatinib + quercetin, fisetin); MOTS-c und epitalon in Community-"Longevity-Stacks" ohne Kombinationsdaten.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenVon der FDA zugelassen (Rapamune, 1999, Transplantation; 2015, LAM; Hyftor-Gel 2022; Fyarro 2021 für PEComa). Verschreibungspflichtig; Anwendung für Langlebigkeit Off-Label; wird von Telemedizin-Kliniken häufig Off-Label verschrieben, und zubereitete Versionen existieren
Europäische UnionVon der EMA zugelassen (Rapamune) für Nierentransplantation und LAM; verschreibungspflichtig
Vereinigtes KönigreichVon der MHRA zugelassen; verschreibungspflichtig
AustralienVon der TGA zugelassen; Schedule 4, verschreibungspflichtig
SüdafrikaBei der SAHPRA registriert; verschreibungspflichtig
SportZum Zeitpunkt der Überprüfung nicht auf der Verbotsliste der WADA †

8Offene Fragen

  • Verlängert rapamycin die gesunde Lebensspanne beim Menschen? Keine Studie kann dies direkt beantworten; Studien zu Surrogatmarkern sind klein und uneinheitlich.
  • Ist die intermittierende (wöchentliche) Dosierung metabolisch wirklich sicherer, oder verdünnt sie nur Nutzen und Schaden gleichermaßen?
  • Optimale Dosis, Alter bei Beginn und Dauer — alles unbekannt.
  • Geschlechtsunterschiede: Weibliche Mäuse profitieren im ITP stärker; PEARL deutete auf einen weibchenspezifischen Effekt hin.
  • Ob sich die Ergebnisse bei Haushunden (TRIAD) übertragen lassen.

9Quellen

  1. 1Harrison DE et al. (2009). Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Miller RA et al. (2014). Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction. Aging Cell. PubMed · DOI
  3. 3Lamming DW et al. (2012). Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity. Science. PubMed · DOI
  4. 4Mannick JB et al. (2014). mTOR inhibition improves immune function in the elderly. Sci Transl Med. PubMed · DOI
  5. 5Mannick JB et al. (2018). TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly. Sci Transl Med. PubMed · DOI
  6. 6Kraig E et al. (2018). A randomized control trial to establish the feasibility and safety of rapamycin treatment in an older human cohort. Exp Gerontol. PubMed · DOI
  7. 7Bitto A et al. (2016). Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice. eLife. PubMed · DOI
  8. 8McCormack FX et al. (2011). Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis (MILES). NEJM. PubMed · DOI
  9. 9Urfer SR et al. (2017). A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs. GeroScience. PubMed · DOI
  10. 10Kaeberlein TL et al. (2023). Evaluation of off-label rapamycin use to promote healthspan in 333 adults. GeroScience. PubMed
  11. 11Harinath G et al. (2025). Safety and efficacy of low-dose rapamycin for healthy aging (PEARL). Aging [verify details]. PubMed
  12. 12Pfizer. Rapamune prescribing information (current label). PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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