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GDF-11

Não é um péptido. O GDF-11 é uma proteína da superfamília TGF-β — um dímero ligado por dissulfeto de duas cadeias maduras de ~12.5 kDa (cerca de 109 aminoácidos cada), libertadas de um precursor maior. Está incluído porque é constantemente discutido a par dos péptidos como fator de rejuvenescimento do "sangue jovem". Aplicam-se os mesmos padrões de evidência.

GDF11, growth differentiation factor 11, bone morphogenetic protein 11 (BMP-11)

Longevidade e função celular
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1O que é

O GDF-11 é uma proteína de sinalização do desenvolvimento, essencial para o padrão do esqueleto e dos órgãos no embrião. Tornou-se famoso em 2013–2014, quando um grupo de Harvard relatou que diminuía com a idade no sangue de ratinhos e que a sua reposição revertia o espessamento cardíaco associado à idade, melhorava a regeneração e a força musculares e rejuvenescia os vasos sanguíneos e a neurogénese no cérebro de ratinhos envelhecidos — aparentemente explicando os anteriores resultados de parabiose do "sangue jovem". Em dois anos, outros laboratórios relataram o oposto: que o GDF-11 não diminuía com a idade (o ensaio original tinha reação cruzada com a miostatina), não salvava o coração envelhecido e, a doses mais elevadas, causava perda muscular e perda de peso — exatamente o que se preveria de um parente da miostatina.

O resultado é uma das controvérsias mais instrutivas na investigação do envelhecimento, e um motivo de cautela: o "fator de rejuvenescimento" e o "fator de perda muscular" são a mesma proteína, e a diferença parece ser a dose, o contexto e o ensaio. É uma proteína natural. Os produtos comercializados como "GDF-11" para autoinjeção têm identidade e atividade não verificadas.

2Como se pensa que funciona

Sinalização por recetores. O GDF-11 liga-se a ActRIIA/ActRIIB com os recetores de tipo I ALK4/5/7, ativando SMAD2/3. A miostatina usa os mesmos recetores, pelo que os dois têm efeitos relatados sobrepostos — e em parte opostos — consoante o tecido e a concentração.
Mecanismos de rejuvenescimento relatados (contestados). hipertrofia dos cardiomiócitos reduzida através da sinalização FOXO; melhor função das células satélite (células estaminais musculares) e integridade do ADN; aumento do fluxo sanguíneo cerebral e da neurogénese; em trabalhos posteriores, aumento da adiponectina e um estado metabólico semelhante à restrição calórica (Katsimpardi 2020).
Mecanismos catabólicos. com exposição suprafisiológica, o GDF-11 ativa o mesmo programa de atrofia que a miostatina — síntese proteica reduzida, degradação proteica muscular aumentada, perda de peso corporal (Hammers 2017; Egerman 2015).
O GDF-11 circulante está em grande parte ligado em complexos latentes com o seu pró-domínio e com proteínas de ligação como a folistatina, pelo que o nível total e o nível ativo não são a mesma coisa.
O GDF-11, um membro da família TGF-beta estreitamente relacionado com a miostatina, que sinaliza através de recetores de activina. O seu nível diminui com a idade; se restaurá-lo rejuvenesce os tecidos é contestado, porque os ensaios que primeiro relataram essa descida não o conseguiam distinguir com fiabilidade da miostatina.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Grau C (contested)

Rejuvenescimento cardíaco em ratinhos envelhecidos

O GDF-11 diário durante 30 dias reverteu a hipertrofia cardíaca associada à idade em ratinhos velhos e foi associado a menores marcadores de hipertrofia (Loffredo 2013, Cell). Um grupo independente, usando a mesma dose e uma fonte diferente de GDF-11, não encontrou efeito na hipertrofia cardíaca nem declínio do GDF-11 com a idade (Smith 2015, Circ Res). [1][5]
Grau C (contradictory)

Músculo esquelético em ratinhos envelhecidos

A reposição do GDF-11 melhorou a função das células satélite, a estrutura muscular, a força de preensão e a resistência em ratinhos velhos (Sinha 2014, Science). Outros grupos relataram depois que os níveis de GDF-11 sobem em vez de descerem com a idade, que o ensaio original detetava também a miostatina e que o GDF-11 inibe a regeneração muscular (Egerman 2015, Cell Metab). O GDF-11 suprafisiológico causou atrofia do músculo estriado e perda de peso em ratinhos (Hammers 2017, EMBO Mol Med). [2][4][7]

Vasculatura cerebral e neurogénese

O GDF-11 aumentou a densidade dos vasos sanguíneos cerebrais e a neurogénese no cérebro de ratinhos envelhecidos (Katsimpardi 2014, Science). Trabalhos posteriores em ratinhos relataram efeitos do tipo antidepressivo e pró-neurogénicos e um perfil metabólico semelhante à restrição calórica (Katsimpardi 2020, Aging Cell). Não tão fortemente contraditado de forma independente como os dados musculares, mas também não replicado de forma independente em grande escala. [3][8]
Grau B (observational, contradictory)

Níveis circulantes em humanos

Em duas coortes cardiovasculares, níveis combinados mais elevados de GDF-11/8 associaram-se a menor risco de acontecimentos cardiovasculares e de morte (Olson 2015, Eur Heart J). Outras coortes não encontraram associação ou encontraram associações com fragilidade. Os ensaios têm dificuldade em separar o GDF-11 da miostatina, pelo que a maioria dos dados em humanos mede o par. [6]

Administração a humanos

Nenhum ensaio publicado. Os relatos da comunidade de pessoas que injetam GDF-11 recombinante descrevem efeitos que vão de "nada" a "mais energia e melhor pele" e a fadiga e perda de peso; são sem ocultação, a identidade do produto não é verificada e os relatos de perda de peso são consistentes com o mecanismo catabólico.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Sem dados em humanos. Em ratinhos, a exposição mais elevada causou atrofia muscular, perda de peso semelhante à caquexia e, em alguns estudos, redução da massa óssea — resultados graves, que são mecanisticamente esperados de um parente da miostatina.

Reportado pela comunidade

Fadiga, perda de peso inesperada, náuseas, reações no local de injeção, alterações de humor; alguns relatam melhorias na pele e na recuperação. Tudo anedótico.

Teórico. a sinalização da família TGF-β tem papéis na fibrose e na biologia tumoral (tanto supressora como promotora, consoante o estadio); não se deve presumir que a ativação crónica seja benigna. Imunogenicidade de uma proteína estranha injetada.

Interações. Nenhuma estabelecida. Qualquer coisa que module o eixo miostatina/ativina (folistatina, anticorpos bloqueadores do ActRII em ensaios) é a classe relevante.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Não estão estabelecidos marcadores para a administração. A partir do mecanismo e dos dados em ratinhos, os membros discutem habitualmente:

MarcadorPorque é vigiado
Peso corporal, massa magra (DEXA ou bioimpedância) e força de preensãoo sinal de perda muscular em ratinhos é a coisa mais importante a vigiar; perdas aqui são motivo para parar.
GDF-11 sérico (ensaio de investigação)os ELISA disponíveis comercialmente têm reação cruzada com a miostatina e não estão padronizados; os resultados são difíceis de interpretar.
Hemograma completoo GDF-11 regula a maturação tardia dos glóbulos vermelhos (a base do fármaco aprovado luspatercept, que captura o GDF-11), pelo que a hemoglobina é um marcador relevante para o mecanismo.
Perfil lipídico, glicose em jejum, adiponectinaas alegações metabólicas do trabalho de 2020 em ratinhos.
Painel metabólico completoavaliação de base geral.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

O GDF-11 recombinante genuíno é um reagente de investigação fornecido congelado, muitas vezes como dímero que tem de ser num tampão específico com proteína transportadora e usado rapidamente; não é estável durante semanas em no frigorífico. Não está estabelecida qualquer preparação para uso doméstico. A calculadora serve apenas para aritmética de massa para volume num produto rotulado, e nada diz sobre se o produto é GDF-11 ativo.

Abrir na calculadora, pré-carregado →

6Estudado habitualmente em conjunto com

Klotho (#89) — a outra proteína do "sangue jovem"; folistatina e inibidores da miostatina como contrapartes mecanísticas; na discussão da comunidade, a par do Epitalon (#13), da Humanin (#15) e do MOTS-c em "combinações de longevidade", sem dados combinados. Na literatura, a transferência de plasma jovem é a intervenção de origem.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosNão aprovado pela FDA; reagente de investigação. Não consta das listas de substâncias a granel para manipulação †
União EuropeiaNão autorizado
Reino UnidoNão licenciado
AustráliaNão aprovado
África do SulNão registado
Desporto (WADA)Os fatores de crescimento e os seus moduladores são proibidos na S2; o GDF-11 enquadra-se nessa classe †, e a S0 aplica-se de qualquer forma

8Questões em aberto

  • O GDF-11 sobe ou desce com a idade em humanos? Os ensaios ainda não conseguem separá-lo de forma limpa da miostatina.
  • Existe alguma janela de dose em que os benefícios surgem sem perda muscular, e existe em humanos?
  • Os achados no cérebro e nos vasos são reprodutíveis em mãos independentes?
  • Algum dos produtos comercializados como GDF-11 contém proteína dimérica ativa? Não há análise independente publicada.

9Referências

  1. 1Loffredo FS et al. (2013). Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy. Cell. PubMed · DOI
  2. 2Sinha M et al. (2014). Restoring systemic GDF11 levels reverses age-related dysfunction in mouse skeletal muscle. Science. PubMed · DOI
  3. 3Katsimpardi L et al. (2014). Vascular and neurogenic rejuvenation of the aging mouse brain by young systemic factors. Science. PubMed · DOI
  4. 4Egerman MA et al. (2015). GDF11 increases with age and inhibits skeletal muscle regeneration. Cell Metab. PubMed · DOI
  5. 5Smith SC et al. (2015). GDF11 does not rescue aging-related pathological hypertrophy. Circ Res. PubMed · DOI
  6. 6Olson KA et al. (2015). Association of growth and differentiation factor 11/8, putative anti-ageing factor, with cardiovascular outcomes and overall mortality in humans: analysis of the Heart and Soul and HUNT3 cohorts. Eur Heart J. PubMed · DOI
  7. 7Hammers DW et al. (2017). Supraphysiological levels of GDF11 induce striated muscle atrophy. EMBO Mol Med. PubMed · DOI
  8. 8Katsimpardi L et al. (2020). Systemic GDF11 stimulates the secretion of adiponectin and induces a calorie restriction-like phenotype in aged mice. Aging Cell. PubMed · DOI

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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