Mambalgins
mambalgin-1, mambalgin-2, mambalgin-3 ; pi-Dp1/2/3 (nomenclature des toxines à trois doigts)
1De quoi il s'agit
Les mambalgines sont des peptides issus du venin du mamba noir, l'un des serpents les plus redoutés d'Afrique. Elles ont été décrites en 2012 par Sylvie Diochot et ses collègues du groupe d'Eric Lingueglia à l'Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire de Nice, dans un article qui a attiré l'attention bien au-delà de la pharmacologie en raison de son résultat phare : un composant du venin de mamba produisait chez la souris une analgésie aussi forte que la morphine, par l'intermédiaire d'un récepteur totalement différent.
Structurellement, elles appartiennent à la famille des toxines à trois doigts, la même classe architecturale que les alpha-neurotoxines des cobras et que les dendrotoxines et fasciculines du mamba lui-même. Fonctionnellement, elles n'ont rien à voir avec celles-ci. Les mambalgines ne bloquent ni les récepteurs nicotiniques ni l'acétylcholinestérase et ne constituent pas elles-mêmes des composants létaux du venin — la létalité du mamba noir provient des dendrotoxines et des alpha-neurotoxines, et non des mambalgines. La raison pour laquelle un serpent porte dans son venin un peptide analgésique non toxique reste non élucidée.
Il s'agit d'un composé de recherche préclinique. Quatorze ans après sa découverte, il n'existe toujours aucune donnée humaine, ce qui constitue un correctif utile à la description fréquente des mambalgines comme un « antidouleur issu du venin de serpent » — ce sont une sonde de laboratoire et un point de départ pour la découverte de médicaments.
2Mode d'action supposé
3Ce que montre la recherche
Douleur aiguë et inflammatoire chez les rongeurs
Douleur neuropathique chez les rongeurs
Mécanisme et structure
Données humaines
4Effets indésirables et interactions rapportés
Rapporté dans la littérature
Littérature. il n'existe aucune donnée de sécurité chez l'humain. Dans les études chez les rongeurs, il a été rapporté que les peptides étaient dépourvus de la dépression respiratoire, de la sédation et de la tolérance rapide qui caractérisent les opioïdes. ASIC1a joue un rôle dans le conditionnement de peur, l'apprentissage et la mort neuronale ischémique ; un blocage central devrait donc avoir des conséquences centrales, qui n'ont pas été caractérisées de façon systématique.
Littérature (envenimation). la morsure de mamba noir est une urgence médicale — paralysie flasque descendante rapide et insuffisance respiratoire dues aux dendrotoxines et aux alpha-neurotoxines, nécessitant un antivenin et une assistance ventilatoire. Cela n'a rien à voir avec la pharmacologie des mambalgines, mais c'est la seule voie par laquelle un humain ait jamais été exposé à ces peptides.
Rapporté par la communauté
Usage dans la communauté : pratiquement aucun cas documenté. L'auto-administration serait à la fois inutile et dangereuse — les effets analgésiques ont été produits par injection dans le canal rachidien ou les ventricules cérébraux de rongeurs, des voies sans équivalent en auto-administration, et aucune dose systémique n'a montré le moindre effet.Théorique. immunogénicité d'un peptide de serpent de 57 acides aminés en cas d'administration répétée ; la voie centrale utilisée dans tous les travaux d'efficacité (intrathécale ou intracérébroventriculaire) constitue en soi une limitation clinique majeure ; le blocage d'ASIC1a dans le cerveau pourrait plausiblement affecter le traitement de la peur et de la mémoire.
Interactions. aucune établie.
Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment
Aucun marqueur spécifique au composé n'est établi et aucune administration humaine n'a lieu ; il n'y a donc rien à surveiller en clinique. Dans la littérature préclinique, les mesures sont comportementales et électrophysiologiques : Aucun marqueur de laboratoire humain ne s'applique.
| Marqueur | Pourquoi on le surveille |
|---|---|
| Tests comportementaux nociceptifs (latence de retrait thermique, seuils mécaniques, modèles à la formaline et à l'adjuvant complet de Freund) | les véritables critères d'efficacité. |
| Test à la naloxone | l'expérience qui établit l'indépendance vis-à-vis des opioïdes et le fondement de l'affirmation mécanistique. |
| Courants ASIC en enregistrements de patch-clamp | la mesure pharmacologique directe de l'engagement de la cible. |
| Fréquence respiratoire et gaz du sang artériel chez les rongeurs | la comparaison avec les opioïdes qui fait tout l'attrait du mécanisme. |
Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.
5Contexte de recherche et notes de sécurité
Les mambalgines sont des réactifs de laboratoire utilisés pour étudier la fonction des ASIC. Les contraintes pertinentes : - Voie d'administration. Chaque effet analgésique rapporté a nécessité une injection intrathécale, intracérébroventriculaire ou locale directe. Des peptides de cette taille ne franchissent pas la barrière hémato-encéphalique ; les effets centraux ne peuvent donc pas être reproduits par voie systémique. C'est l'obstacle translationnel central, et non un détail accessoire. - Échelle de puissance et toxicologie systémique inconnue. Les effets chez les rongeurs ont été produits par des quantités de l'ordre du nanomole administrées par voie centrale. Il n'existe aucun dossier toxicologique, aucune donnée de sécurité humaine et aucun index thérapeutique caractérisé chez aucune espèce. - Origine du matériel. Le matériel de recherche est synthétique ou recombinant. Le venin brut de mamba noir est un danger biologique létal manipulé uniquement dans des installations agréées. Aucune indication de préparation, de solvant, de concentration ou de conservation n'est donnée ici. Il n'existe aucun usage humain établi pour lequel de telles indications auraient un sens.
6Souvent étudié avec
L'amiloride et la PcTx1 (psalmotoxine-1, un autre bloqueur d'ASIC1a issu de venin d'araignée) comme pharmacologie ASIC de comparaison ; Hi1a (#199), qui bloque la même famille de canaux pour une indication différente ; les conotoxines (#194) et le ziconotide (#134) comme peptides analgésiques issus de venins ayant atteint ou non la clinique.
Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.
7Statut réglementaire par région
| Région | Statut (vérifié le —) |
|---|---|
| États-Unis | Non approuvé par la FDA ; pas en développement clinique. Produit chimique de recherche uniquement |
| Union européenne | Non autorisé |
| Royaume-Uni | Non autorisé (pas de licence) |
| Australie | Non approuvé |
| Afrique du Sud | Non enregistré. (Mentionné parce que l'espèce source est native de la région ; la collecte et l'exportation de venin sont soumises aux contrôles relatifs à la faune sauvage et à la biodiversité †) |
| Sport | Non listé par la WADA ; la classe S0 s'appliquerait en principe à toute substance non autorisée administrée à un athlète |
8Questions ouvertes
- Le blocage d'ASIC1 peut-il être obtenu par une molécule atteignant la cible après administration systémique ou orale ? C'est la question dont dépend tout le domaine.
- Quelle est l'ampleur de l'effet analgésique en dehors du laboratoire à l'origine de la découverte ?
- Quelles sont les conséquences du blocage central d'ASIC1a sur la peur, la mémoire et la tolérance à l'ischémie ?
- Quelle est la fonction biologique d'un peptide analgésique non toxique dans un venin ?
9Références
- 1Diochot S et al. (2012). Black mamba venom peptides target acid-sensing ion channels to abolish pain. Nature. PubMed · DOI
- 2Diochot S et al. (2016). Analgesic effects of mambalgin peptide inhibitors of acid-sensing ion channels in inflammatory and neuropathic pain. Pain. PubMed · DOI
- 3Mourier G et al. (2016). Mambalgin-1 pain-relieving peptide, stepwise solid-phase synthesis, crystal structure, and functional domain for acid-sensing ion channel 1a inhibition. J Biol Chem. PubMed · DOI
- 4Salinas M et al. (2014). Binding site and inhibitory mechanism of the mambalgin-2 pain-relieving peptide on acid-sensing ion channel 1a. J Biol Chem. PubMed · DOI
- 5Baron A, Lingueglia E (2015). Pharmacology of acid-sensing ion channels — physiological and therapeutical perspectives. Neuropharmacology. PubMed · DOI
† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.
10Communauté
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Effets indésirables auto-déclarés Phase 2
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