Mambalgins
mambalgin-1、mambalgin-2、mambalgin-3；pi-Dp1/2/3（三指毒素命名法）
1这是什么
Mambalgins 是来自黑曼巴蛇毒液的肽，黑曼巴是非洲最令人畏惧的蛇类之一。2012 年由 Sylvie Diochot 及其同事在尼斯分子与细胞药理学研究所（Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire）Eric Lingueglia 课题组描述，该论文因其核心发现而引起远超药理学界的关注：曼巴蛇毒液中的一种成分在小鼠中通过一条完全不同的受体通路，产生了与吗啡同等强度的镇痛作用。
在结构上它们属于三指毒素家族，与眼镜蛇 alpha-神经毒素以及曼巴自身的 dendrotoxins 和 fasciculins 属于同一结构类别。但在功能上它们与那些毒素毫无相似之处。Mambalgins 不阻断烟碱型受体或乙酰胆碱酯酶，本身也不是毒液中的致死成分——黑曼巴的致死性来自 dendrotoxins 和 alpha-神经毒素，而非 mambalgins。蛇为何在毒液中携带一种无毒的镇痛肽，尚无定论。
这是一种临床前研究化合物。发现后十四年仍无人体数据，这对经常把 mambalgins 描述为「来自蛇毒的止痛药」的说法是一种有益的纠正——它们是实验室探针和药物发现的起点。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
啮齿动物的急性与炎性疼痛
啮齿动物的神经病理性疼痛
人体数据
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
文献. 不存在人体安全性数据。在啮齿动物研究中，据报告这些肽不具有阿片类药物特有的呼吸抑制、镇静和快速耐受。ASIC1a 在恐惧条件化、学习和缺血性神经元死亡中具有作用，因此预期中枢阻断会带来中枢方面的后果；这些尚未得到系统表征。
文献（毒液中毒）. 黑曼巴咬伤是医疗急症——由 dendrotoxins 和 alpha-神经毒素引起的快速下行性弛缓性麻痹和呼吸衰竭，需要抗蛇毒血清和通气支持。这与 mambalgin 的药理学无关，但却是人类曾经接触过这些肽的唯一途径。
社区报告
社区使用：基本没有任何记录。自行给药既无意义又危险——镇痛作用是通过向啮齿动物椎管内或脑室内注射产生的，这些途径没有自行给药的对应方式，而且尚未证明任何全身给药剂量能产生任何作用。理论上. 重复给药时一种 57 个氨基酸的蛇源肽的免疫原性；所有疗效研究中所用的中枢给药途径（鞘内或脑室内）本身就是重大的临床限制；脑内 ASIC1a 阻断有可能影响恐惧与记忆加工。
相互作用。 未确立。
研究者常监测的指标
尚未确立针对该化合物的特异性指标，也不存在人体给药，因此临床上没有可监测的内容。在临床前文献中，所采用的指标是行为学和电生理学的：不适用任何人体化验指标。
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 伤害性行为学检测（热撤退潜伏期、机械阈值、福尔马林和完全弗氏佐剂模型） | 实际的疗效读数。 |
| 纳洛酮激发试验 | 确立不依赖阿片特性的实验，也是机制主张的基础。 |
| 膜片钳记录中的 ASIC 电流 | 靶点结合的直接药理学测量。 |
| 啮齿动物的呼吸频率与动脉血气 | 与阿片类药物的对比，正是该机制吸引力的所在。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5研究背景与安全性说明
Mambalgins 是用于探究 ASIC 功能的实验室试剂。相关的限制条件：- 给药途径。所有已报告的镇痛作用都需要鞘内、脑室内或直接局部注射。这种大小的肽不能穿过血脑屏障，因此中枢作用无法通过全身给药重现。这是核心的转化障碍，而非细枝末节。- 效力量级与未知的全身毒理学。啮齿动物中的作用由中枢途径递送的纳摩尔级用量产生。在任何物种中都没有毒理学资料包、没有人体安全性数据，也没有明确的治疗指数。- 来源。研究用材料为合成或重组产物。黑曼巴粗毒液是致死性生物危害品，仅在具备许可的设施中处理。此处不提供任何配制、溶剂、浓度或储存方面的指导。不存在任何已确立的人体用途使此类指导具有意义。
6常与之一同研究的化合物
Amiloride 与 PcTx1（psalmotoxin-1，另一种来自蜘蛛毒液的 ASIC1a 阻断剂）作为可比较的 ASIC 药理学参照；Hi1a（#199），其针对不同适应证阻断同一通道家族；conotoxins（#194）与 ziconotide（#134），分别代表未能进入和已经进入临床的毒液肽类镇痛药。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 未获 FDA 批准；未进入临床开发。仅为研究用化学品 |
| 欧盟 | 未获批准 |
| 英国 | 未获许可 |
| 澳大利亚 | 未获批准 |
| 南非 | 未注册。（之所以列出，是因为来源物种原产于该地区；毒液采集和出口受野生动物与生物多样性管控约束 †） |
| 体育 | 未被 WADA 列入清单；原则上 S0 适用于任何给予运动员的未获批准物质 |
8尚未解答的问题
- 能否由一种在全身或口服给药后仍可到达靶点的分子实现 ASIC1 阻断？整个领域都取决于这个问题。
- 在最初发现该化合物的实验室之外，镇痛效应有多大？
- 中枢 ASIC1a 阻断对恐惧、记忆和缺血耐受有何后果？
- 毒液中一种无毒镇痛肽的生物学功能是什么？
9参考文献
- 1Diochot S et al. (2012). Black mamba venom peptides target acid-sensing ion channels to abolish pain. Nature. PubMed · DOI
- 2Diochot S et al. (2016). Analgesic effects of mambalgin peptide inhibitors of acid-sensing ion channels in inflammatory and neuropathic pain. Pain. PubMed · DOI
- 3Mourier G et al. (2016). Mambalgin-1 pain-relieving peptide, stepwise solid-phase synthesis, crystal structure, and functional domain for acid-sensing ion channel 1a inhibition. J Biol Chem. PubMed · DOI
- 4Salinas M et al. (2014). Binding site and inhibitory mechanism of the mambalgin-2 pain-relieving peptide on acid-sensing ion channel 1a. J Biol Chem. PubMed · DOI
- 5Baron A, Lingueglia E (2015). Pharmacology of acid-sensing ion channels — physiological and therapeutical perspectives. Neuropharmacology. PubMed · DOI
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