Mambalgins
mambalgin-1、mambalgin-2、mambalgin-3；pi-Dp1/2/3（三指毒素命名法）
1這是什麼
Mambalgins 是來自黑曼巴蛇毒液的肽，該蛇是非洲最令人畏懼的蛇類之一。2012 年由 Sylvie Diochot 及其同事在尼斯分子與細胞藥理學研究所（Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire）Eric Lingueglia 的團隊中描述，該論文因其核心發現而引起遠超藥理學領域的關注：曼巴蛇毒液的一種成分在小鼠中產生了與 morphine 同樣強的鎮痛作用，且透過完全不同的受體。
在結構上，它們屬於三指毒素家族，與眼鏡蛇 alpha 神經毒素以及曼巴蛇自身的 dendrotoxins 與 fasciculins 屬於同一結構類別。在功能上，它們與那些完全不同。Mambalgins 不阻斷菸鹼型受體或乙醯膽鹼酯酶，本身也不是毒液中的致死成分——黑曼巴蛇的致死性來自 dendrotoxins 與 alpha 神經毒素，而非 mambalgins。蛇為何在毒液中帶有一種無毒的鎮痛肽，仍未解答。
這是一種臨床前研究化合物。發現後十四年仍無人體資料，這對於經常將 mambalgins 描述為「來自蛇毒的止痛藥」是一項有用的更正——它們是實驗室探針與藥物發現的起點。
2推測的作用機制
3研究顯示了什麼
齧齒動物的急性與發炎性疼痛
齧齒動物的神經病變性疼痛
人體資料
4已報告的副作用與交互作用
文獻報告
文獻. 沒有人體安全性資料存在。在齧齒動物研究中，據報告這些肽缺乏類鴉片藥物特有的呼吸抑制、鎮靜與快速耐受性。ASIC1a 在恐懼制約、學習與缺血性神經元死亡中具有作用，因此中樞阻斷可預期會帶來中樞層面的後果；這些尚未經系統性闡明。
文獻（毒蛇咬傷）. 黑曼巴蛇咬傷是醫療急症——由 dendrotoxins 與 alpha 神經毒素造成快速下行性弛緩性麻痺與呼吸衰竭，需要抗蛇毒血清與呼吸支持。這與 mambalgin 的藥理學無關，但卻是人類曾經接觸這些肽的唯一途徑。
社群報告
社群使用：基本上沒有任何記載。自行給藥既無意義又危險——鎮痛效應是透過注射入齧齒動物的脊髓腔或腦室所產生，這些途徑沒有自行給藥的對應方式，而且尚未顯示任何全身性劑量能產生作用。理論層面. 重複給藥時一個 57 個胺基酸的蛇類肽的免疫原性；所有療效研究所使用的中樞途徑（鞘內或腦室內）本身就是重大的臨床限制；腦內 ASIC1a 阻斷在理論上可能影響恐懼與記憶處理。
交互作用。 尚無確立者。
研究者常監測的指標
尚無確立的化合物專屬指標，也沒有人體給藥，因此臨床上無可監測之項目。在臨床前文獻中，測量項目為行為學與電生理學方面：沒有適用的人體檢驗指標。
| 指標 | 為何受到關注 |
|---|---|
| 傷害感受行為測定（熱刺激撤回潛伏期、機械閾值、formalin 與完全弗氏佐劑模型） | 實際的療效讀數。 |
| Naloxone 挑戰試驗 | 確立不依賴類鴉片的實驗，也是該機制主張的基礎。 |
| 膜片鉗記錄中的 ASIC 電流 | 標的接合的直接藥理學測量。 |
| 齧齒動物的呼吸速率與動脈血液氣體分析 | 與類鴉片藥物的比較，正是該機制吸引力的來源。 |
對所有人免費。安全資訊絕不設付費牆。
5研究背景與安全性說明
Mambalgins 是用於探究 ASIC 功能的實驗室試劑。相關限制：- 給藥途徑。每一項已報告的鎮痛效應都需要鞘內、腦室內或直接局部注射。此一分子量的肽無法穿越血腦屏障，因此中樞效應無法以全身給藥重現。這是核心的轉譯障礙，而非枝微末節。- 效價尺度與未知的全身性毒理學。齧齒動物中的效應是由中樞給予的奈莫耳量所產生。沒有毒理學資料包、沒有人體安全性資料，在任何物種中也沒有闡明的治療指數。- 來源。研究材料為合成或重組產物。粗製黑曼巴蛇毒液是致死性生物危害物，僅在持照設施中處理。此處不提供任何配製、溶劑、濃度或保存指引。並不存在任何會使此類指引具有意義的既定人體用途。
6常與之一同研究的化合物
Amiloride 與 PcTx1（psalmotoxin-1，另一種來自蜘蛛毒液的 ASIC1a 阻斷劑）作為對照的 ASIC 藥理學；Hi1a（#199），其阻斷同一通道家族但用於不同適應症；conotoxins（#194）與 ziconotide（#134），分別是未能與已能進入臨床的毒液肽鎮痛劑。
僅為資訊性交叉連結，並非組合搭配建議。
7各地區法規狀態
| 地區 | 狀態（查核於 —） |
|---|---|
| 美國 | 未經 FDA 核准；未進入臨床開發。僅為研究用化學品 |
| 歐盟 | 未獲授權 |
| 英國 | 未取得許可 |
| 澳洲 | 未核准 |
| 南非 | 未註冊。（之所以列出，是因為來源物種原生於該地區；毒液採集與出口受野生動物與生物多樣性管制規範 †） |
| 運動 | 未列入 WADA 清單；原則上 S0 適用於任何給予運動員的未核准物質 |
8尚未解答的問題
- ASIC1 阻斷能否由一個在全身性或口服給藥後仍可抵達標的的分子來達成？這是整個領域的關鍵問題。
- 在原始實驗室之外，鎮痛效應的幅度有多大？
- 中樞 ASIC1a 阻斷對恐懼、記憶與缺血耐受性有何後果？
- 毒液中一個無毒的鎮痛肽，其生物學功能為何？
9參考文獻
- 1Diochot S et al. (2012). Black mamba venom peptides target acid-sensing ion channels to abolish pain. Nature. PubMed · DOI
- 2Diochot S et al. (2016). Analgesic effects of mambalgin peptide inhibitors of acid-sensing ion channels in inflammatory and neuropathic pain. Pain. PubMed · DOI
- 3Mourier G et al. (2016). Mambalgin-1 pain-relieving peptide, stepwise solid-phase synthesis, crystal structure, and functional domain for acid-sensing ion channel 1a inhibition. J Biol Chem. PubMed · DOI
- 4Salinas M et al. (2014). Binding site and inhibitory mechanism of the mambalgin-2 pain-relieving peptide on acid-sensing ion channel 1a. J Biol Chem. PubMed · DOI
- 5Baron A, Lingueglia E (2015). Pharmacology of acid-sensing ion channels — physiological and therapeutical perspectives. Neuropharmacology. PubMed · DOI
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