Leptin

metreleptin (leptin humaine méthionylée recombinante), Myalept (nom commercial aux États-Unis), Myalepta (nom commercial dans l'UE), r-metHuLeptin, protéine OB, produit du gène LEP

Métabolisme et poids

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Note sur cette fiche. La metreleptin est un médicament sur ordonnance autorisé pour une maladie rare (la lipodystrophie) aux États-Unis, dans l'UE, au Royaume-Uni et au Japon, et non un composé réservé à la recherche. Elle est délivrée dans le cadre de programmes restreints en raison des risques graves décrits ci-dessous. Cette page explique la science publiée ; l'usage en dehors de ces programmes n'est pas autorisé et, pour l'objectif courant de perte de poids chez des personnes ayant une leptin normale, il a été démontré qu'il ne fonctionne pas.

Résumé

Classe: Hormone protéique d'origine naturelle de 146 acides aminés produite par les cellules adipeuses ; la metreleptin est la copie recombinante avec une méthionine supplémentaire, produite dans E. coli
Mécanisme: Indique au cerveau la quantité de graisse corporelle ; lorsque la leptin est très basse (jeûne, lipodystrophie, déficit génétique), la remplacer rétablit le contrôle de l'appétit, le métabolisme, les hormones reproductives et la sensibilité à l'insuline — lorsque la leptin est déjà élevée, comme dans l'obésité courante, en ajouter change peu de choses
Voies étudiées: Injection sous-cutanée une fois par jour (autorisée) ; diverses chez l'animal
Fourchette de doses rapportée: Étiquetage autorisé : poids corporel ≤40 kg : début à 0.06 mg/kg/jour, maximum 0.13 mg/kg/jour ; >40 kg, hommes : début à 2.5 mg/jour ; >40 kg, femmes : début à 5 mg/jour ; maximum 10 mg/jour pour les deux, ajusté selon la réponse métabolique. Essais dans l'obésité (usage non autorisé) : 0.01–0.3 mg/kg/jour ; études de maintien de la perte de poids : doses ajustées pour rétablir les taux de leptin d'avant le régime
Demi-vie: Metreleptin ~3.8–4.7 heures après injection sous-cutanée ; pic à 4–4.5 heures
Conservation: Flacons non ouverts : au réfrigérateur à 2–8 °C, à l'abri de la lumière. Reconstituée (avec de l'eau stérile ou bactériostatique pour préparations injectables) : au réfrigérateur et utilisée dans les 3 jours (bactériostatique) ou immédiatement (eau stérile), selon l'étiquetage
Statut réglementaire: Médicament autorisé pour la lipodystrophie dans le cadre de programmes restreints (REMS aux États-Unis ; autorisation conditionnelle/restreinte dans l'UE) ; non autorisé pour l'obésité ni pour aucune autre indication

Les doses sont celles rapportées dans les études ou par la communauté — jamais des recommandations.

1De quoi il s'agit

La leptin est une hormone libérée par le tissu adipeux en proportion de la quantité de graisse. Elle a été découverte en 1994 lorsque le gène à l'origine de la souris massivement obèse ob/ob a été cloné (Zhang 1994, Nature) ; ces souris n'ont pas de leptin et lui en redonner a guéri leur obésité, ce qui a suscité l'espoir d'un médicament contre l'obésité humaine. Cet espoir a été déçu : la plupart des personnes obèses ont déjà une leptin élevée et y sont résistantes, et en injecter davantage n'a produit qu'une faible perte de poids dose-dépendante (Heymsfield 1999, JAMA).

Le remplacement de la leptin fonctionne chez les personnes qui en manquent réellement : les rares enfants atteints d'un déficit congénital en leptin (Farooqi 1999, NEJM), et les personnes atteintes de lipodystrophie, qui ont trop peu de tissu adipeux pour la produire et souffrent en conséquence d'une résistance sévère à l'insuline, de triglycérides très élevés et d'une stéatose hépatique. La metreleptin a été approuvée aux États-Unis en 2014 pour la lipodystrophie généralisée et dans l'UE en 2018 pour la lipodystrophie généralisée et certaines lipodystrophies partielles. C'est une hormone d'origine naturelle, fabriquée sous forme de protéine recombinante.

2Mode d'action supposé

La leptin pénètre dans l'hypothalamus et agit sur les récepteurs de la leptin (LepRb), en stimulant les neurones à POMC (qui réduisent l'appétit) et en inhibant les neurones à NPY/AgRP (qui le stimulent) — l'image inversée de la ghrelin (#118).

Une leptin basse est interprétée par le cerveau comme un jeûne : l'appétit augmente, tandis que le métabolisme, l'hormone thyroïdienne, les hormones reproductives et le tonus sympathique diminuent. Le remplacement inverse ces effets lorsque la leptin est réellement basse.

Dans la lipodystrophie, elle agit aussi en périphérie et au niveau central pour abaisser les triglycérides, réduire la graisse du foie et améliorer la sensibilité à l'insuline, en partie en réduisant la prise alimentaire et en partie par une signalisation métabolique directe.

Dans l'obésité courante, une leptin élevée ne parvient pas à supprimer l'appétit (« résistance à la leptin »), que l'on propose d'expliquer par un transport altéré vers le cerveau et un blocage de la signalisation médié par SOCS3 ; c'est pourquoi un apport supplémentaire de leptin change peu de choses.

Après une perte de poids induite par un régime, la leptin chute de façon disproportionnée et entraîne la faim bien connue ainsi qu'une dépense énergétique réduite ; le rétablissement de la leptin à son niveau d'avant le régime inverse une grande partie de cela dans de petites études (Rosenbaum 2005, J Clin Invest).

La leptine libérée par le tissu adipeux proportionnellement à sa masse, captée par des récepteurs de l'hypothalamus. C'est le signal que les réserves sont pleines. Dans l'obésité commune, le signal est présent mais faiblement suivi d'effet, ce que décrit la résistance à la leptine.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Niveau A/B

Lipodystrophie (indication autorisée)

La preuve pivot est une étude ouverte de longue durée des NIH (débutée en 2000) chez des patients atteints de lipodystrophie généralisée et partielle : la metreleptin a réduit l'HbA1c d'environ 2 points de pourcentage et les triglycérides d'environ 30–60%, réduit la graisse du foie et les enzymes hépatiques, et réduit le besoin d'insuline et d'autres médicaments contre le diabète (Oral 2002, NEJM ; Brown 2018, J Clin Endocrinol Metab pour les données à long terme). L'autorisation reposait principalement sur ces données ouvertes à un seul bras, car la maladie est trop rare pour de grands ; de petites sous-études contrôlées et une évaluation de l'EMA de 2018 les étayent. [4][5]

Déficit congénital en leptin

Des séries de cas d'enfants et d'adultes porteurs de mutations de LEP montrent, avec le remplacement, une perte de poids spectaculaire et durable, une normalisation de l'appétit et le déclenchement de la puberté (Farooqi 1999 et 2002, NEJM/J Clin Invest). Effectifs minuscules, mais effet sans ambiguïté dans une affection par ailleurs non traitable. [3]

Niveau A (negative/minimal)

Obésité courante

Un ECR de recherche de dose chez 73 adultes minces et obèses n'a trouvé qu'une perte de poids modeste et dose-dépendante à la dose la plus élevée (environ 7 kg sur 24 semaines à 0.3 mg/kg contre 1.3 kg sous placebo), avec de fréquentes réactions au site d'injection (Heymsfield 1999, JAMA). Les études suivantes, y compris avec de la leptin pégylée, n'ont pas été convaincantes. La leptin n'est pas un médicament contre l'obésité chez les personnes ayant une leptin normale ou élevée. [2]

Maintien de la perte de poids

De petites études élégantes sur le plan mécanistique montrent que de la leptin à faible dose administrée après une perte de poids de 10% induite par un régime inverse la baisse de la dépense énergétique, de l'hormone thyroïdienne et du tonus sympathique, et normalise les réponses cérébrales aux aliments (Rosenbaum 2005, J Clin Invest ; Rosenbaum 2008, J Clin Invest). Non développée en produit. [6]

Niveau A (small)

Aménorrhée hypothalamique

Chez des femmes ayant perdu leurs règles en lien avec l'exercice ou un poids bas, la metreleptin a rétabli la pulsatilité de la LH, l'ovulation chez certaines, et amélioré les marqueurs osseux sur 3 mois (Welt 2004, NEJM ; Chou 2011, PNAS). Usage non autorisé. [7][8]

Niveau B/C

Diabète de type 1, NASH, anorexie mentale

Petits essais pilotes et travaux chez les rongeurs ; un essai pilote dans l'anorexie mentale a rapporté une amélioration de l'humeur et de l'élan d'activité avec la metreleptin à court terme (2020–2023, petite série ouverte). Stade précoce.

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Littérature (usage autorisé). réactions au site d'injection, maux de tête, hypoglycémie (chez les patients également sous insuline ou sulfonylurées), perte de poids, douleurs abdominales, fatigue. Deux mises en garde encadrées dans l'étiquetage américain : (1) apparition d'anticorps neutralisants anti-metreleptin, qui peuvent annuler l'effet du médicament et, dans certains cas, neutraliser la leptin propre du patient, avec infections sévères et aggravation du contrôle métabolique rapportées ; (2) lymphome T, rapporté chez un petit nombre de patients atteints de lipodystrophie généralisée acquise, une affection qui comporte elle-même un risque de lymphome — la causalité n'est pas résolue. Des réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie, sont survenues. Des poussées de maladies auto-immunes (hépatite auto-immune, glomérulonéphrite) sont décrites.

Rapporté par la communauté

pratiquement aucun usage communautaire en dehors de la prescription, vu le prix et la distribution restreinte ; des rapports occasionnels de personnes l'utilisant pour perdre de la graisse décrivent uniquement des réactions au site d'injection et aucun bénéfice, ce qui est cohérent avec les essais.

Théorique. actions immunostimulantes et pro-prolifératives de la leptin sur les lymphocytes T et certains cancers ; données sur la grossesse très limitées.

Interactions. insuline et sulfonylurées (hypoglycémie — les doses doivent souvent être réduites substantiellement au fur et à mesure que la sensibilité revient) ; peut modifier le métabolisme des médicaments substrats du CYP450 à mesure que l'inflammation et l'état métabolique changent — les médicaments à marge étroite sont surveillés ; contraceptifs hormonaux (l'efficacité peut changer ; l'étiquetage conseille une surveillance).

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

Ceux-ci suivent l'étiquetage et les protocoles des essais sur la lipodystrophie :

Marqueur	Pourquoi on le surveille
HbA1c, glycémie à jeun et glycémie à domicile	la mesure principale d'efficacité, et la principale mesure de sécurité pour toute personne également sous insuline.
Triglycérides à jeun et bilan lipidique complet	les triglycérides baissent souvent de façon spectaculaire ; le deuxième marqueur clé d'efficacité.
Enzymes hépatiques (ALAT/ASAT) et imagerie de la graisse du foie	la stéatose hépatique s'améliore ; l'hépatite auto-immune est un événement indésirable décrit.
Anticorps anti-metreleptin et activité neutralisante	à la demande du clinicien en cas de perte d'efficacité ou d'augmentation des infections.
Numération formule sanguine	pour les signaux de lymphome et d'infection, et la sécurité générale.
Taux de leptin à jeun (avant le début)	confirme un déficit réel ; un taux normal ou élevé laisse prévoir peu de bénéfice.
Hormones reproductives (LH, FSH, œstradiol/testostérone)	rétablies dans les états de déficit.
Poids corporel et prise alimentaire	une perte de poids est attendue et peut être excessive chez les patients minces.

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Reconstitution et manipulation

Le produit autorisé est un flacon à dose unique contenant 11.3 mg de metreleptin , reconstituée avec 2.2 ml d'eau pour préparations injectables pour obtenir 5 mg/ml. Avec de l', le flacon peut être conservé au réfrigérateur et utilisé pendant 3 jours au plus ; avec de l'eau stérile, il est utilisé une seule fois. Les doses sont de petits volumes d'une protéine concentrée, donc la précision du prélèvement compte ; l'étiquette utilise des mg et la seringue indique des ml, ce qui est une source d'erreur fréquente. Ne pas agiter.

Ouvrir dans le calculateur, prérempli →

6Souvent étudié avec

Insuline et autres médicaments contre le diabète (les doses baissent à mesure que la metreleptin agit) ; agonistes du GLP-1 tels que semaglutide (#3) et setmelanotide (qui agit en aval de la leptin sur la voie MC4R) dans la recherche sur l'obésité ; ghrelin (#118) comme son opposé physiologique ; analogues de l'amyline (pramlintide) dans un programme d'obésité combiné qui a été abandonné.

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

Région	Statut (vérifié le —)
États-Unis	Approuvée par la FDA (Myalept, 2014) pour les complications du déficit en leptin dans la lipodystrophie généralisée congénitale ou acquise ; accessible uniquement par le programme REMS de Myalept ; explicitement non approuvée pour la lipodystrophie partielle, la lipodystrophie liée au VIH ni l'obésité en général
Union européenne	Autorisée par l'EMA (Myalepta, 2018) pour la lipodystrophie généralisée à partir de 2 ans et la lipodystrophie partielle à partir de 12 ans selon des critères métaboliques précisés ; médicament orphelin
Royaume-Uni	Autorisée par la MHRA (Myalepta) ; sur ordonnance uniquement via des centres spécialisés
Australie	Non enregistrée auprès de la TGA lors de la revue ; accès par des dispositifs spéciaux †
Afrique du Sud	Non enregistrée †
Sport	Non listée spécifiquement par l'AMA (WADA) ; vérifier la liste en vigueur †

8Questions ouvertes

Pourquoi des anticorps neutralisants apparaissent chez certains patients et comment les prévoir.
Si le signal de lymphome est causé par le médicament ou par la maladie sous-jacente.
Si de la leptin à faible dose après un régime peut prévenir la reprise de poids dans l'obésité ordinaire pour un coût et un risque acceptables.
Rôle dans l'anorexie mentale et l'aménorrhée hypothalamique, où de petits essais sont prometteurs mais non autorisés.

9Références

1Zhang Y et al. (1994). Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. PubMed · DOI
2Heymsfield SB et al. (1999). Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults: a randomized, controlled, dose-escalation trial. JAMA. PubMed · DOI
3Farooqi IS et al. (1999). Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. NEJM. PubMed · DOI
4Oral EA et al. (2002). Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. NEJM. PubMed · DOI
5Brown RJ et al. (2018). Long-term effectiveness and safety of metreleptin in the treatment of patients with generalized lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab (or Endocrine; verify). PubMed · DOI
6Rosenbaum M et al. (2005). Low-dose leptin reverses skeletal muscle, autonomic, and neuroendocrine adaptations to maintenance of reduced weight. J Clin Invest. PubMed · DOI
7Welt CK et al. (2004). Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea. NEJM. PubMed · DOI
8Chou SH et al. (2011). Leptin is an effective treatment for hypothalamic amenorrhea. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
9Amryt / Chiesi. Myalept / Myalepta prescribing information and EMA EPAR (current label). PubMed

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

10Communauté

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protocoles de la communauté qui l'incluent →

Les fils et protocoles sont visibles des membres. L'inscription est gratuite.

Effets indésirables auto-déclarés Phase 2

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