Leptin
metreleptin（重组甲硫氨酰人 leptin）、Myalept（美国商品名）、Myalepta（欧盟商品名）、r-metHuLeptin、OB 蛋白、LEP 基因产物
1这是什么
Leptin 是由脂肪组织释放的一种激素，释放量与脂肪多少成正比。它于 1994 年被发现，当时研究者克隆出了导致 ob/ob 小鼠极度肥胖的基因（Zhang 1994, Nature）；这些小鼠缺乏 leptin，补充后其肥胖得以消除，由此引发了对人类肥胖药物的期待。然而这些期待落空了：大多数肥胖者体内 leptin 已经偏高且对其存在抵抗，注射更多 leptin 只带来小幅、与剂量相关的体重减轻（Heymsfield 1999, JAMA）。
Leptin 补充真正有效的人群是确实缺乏 leptin 的人：罕见的先天性 leptin 缺乏儿童（Farooqi 1999, NEJM），以及脂肪营养不良患者——他们的脂肪组织过少，无法产生足够的 leptin，因而出现严重胰岛素抵抗、极高的甘油三酯和脂肪肝。Metreleptin 于 2014 年在美国获批用于全身性脂肪营养不良，并于 2018 年在欧盟获批用于全身性及部分部分性脂肪营养不良。它是一种天然存在的激素，以重组蛋白形式生产。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
先天性 leptin 缺乏
常见肥胖
减重维持
1 型糖尿病、NASH、神经性厌食
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
文献（获批用途）. 注射部位反应、头痛、低血糖（见于同时使用胰岛素或磺脲类药物的患者）、体重减轻、腹痛、疲劳。美国说明书中有两项黑框警告：（1）产生抗 metreleptin 中和抗体，可抵消药物作用，在某些情况下还会中和患者自身的 leptin，已有严重感染和代谢控制恶化的报告；（2）T 细胞淋巴瘤，见于少数获得性全身性脂肪营养不良患者，而该病本身即带有淋巴瘤风险——因果关系尚未明确。曾发生包括过敏性休克在内的超敏反应。已有自身免疫病发作（自身免疫性肝炎、肾小球肾炎）的描述。
社区报告
鉴于价格高昂且分发受限，处方之外基本没有社区使用；偶有将其用于减脂的人报告，仅描述了注射部位反应且无获益，与试验结果一致。理论推断. leptin 对 T 细胞和某些癌症具有免疫刺激和促增殖作用；妊娠数据非常有限。
相互作用。 胰岛素和磺脲类药物（低血糖——随着敏感性恢复，剂量常需大幅下调）；随着炎症和代谢状态的改变，可能影响 CYP450 底物药物的代谢——治疗窗窄的药物需监测；激素类避孕药（有效性可能改变；说明书建议监测）。
研究者常监测的指标
以下依据说明书及脂肪营养不良试验方案：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| HbA1c、空腹血糖及家庭血糖监测 | 主要疗效指标，对同时使用胰岛素者也是主要安全指标。 |
| 空腹甘油三酯及全套血脂检查 | 甘油三酯常大幅下降；为第二项关键疗效标志物。 |
| 肝酶（ALT/AST）及肝脏脂肪影像学检查 | 脂肪肝改善；自身免疫性肝炎是已描述的不良事件。 |
| 抗 metreleptin 抗体及中和活性 | 如疗效丧失或感染增多，可由临床医生要求检测。 |
| 全血细胞计数及分类 | 用于关注淋巴瘤和感染信号，以及一般安全性。 |
| 空腹 leptin 水平（开始前） | 确认是否确实缺乏；水平正常或偏高预示获益甚微。 |
| 生殖激素（LH、FSH、雌二醇／睾酮） | 在缺乏状态下可恢复。 |
| 体重和进食量 | 体重减轻在预期之中，消瘦患者可能出现过度减重。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5复溶与操作处理
获批产品为单剂量小瓶，内含 11.3 mg metreleptin，用 2.2 ml 注射用水复溶后浓度为 5 mg/ml。若使用抑菌注射用水，小瓶可冷藏并在最多 3 天内使用；若使用无菌注射用水，则仅单次使用。每次剂量是浓缩蛋白的小体积，因此抽取的准确性很重要；说明书以 mg 表示，而注射器刻度以 ml 表示，这是常见的出错来源。请勿振摇。
在计算器中打开（已预填）→6常与之一同研究的化合物
胰岛素和其他糖尿病药物（随着 metreleptin 起效，剂量下降）；肥胖研究中的 GLP-1 激动剂如 semaglutide（#3）以及 setmelanotide（在 leptin 下游作用于 MC4R 通路）；ghrelin（#118）作为其生理对立面；胰淀素类似物（pramlintide）曾用于一项已终止的肥胖联合用药项目。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | FDA 批准（Myalept，2014），用于先天性或获得性全身性脂肪营养不良患者 leptin 缺乏的并发症；仅可通过 Myalept REMS 项目获得；明确未获批用于部分性脂肪营养不良、HIV 相关脂肪营养不良或一般肥胖 |
| 欧盟 | EMA 批准（Myalepta，2018），用于 2 岁起的全身性脂肪营养不良，以及符合特定代谢标准的 12 岁起的部分性脂肪营养不良；孤儿药 |
| 英国 | MHRA 许可（Myalepta）；仅凭处方，经专科中心使用 |
| 澳大利亚 | 截至审核时尚未在 TGA 注册；可经特殊准入计划使用 † |
| 南非 | 未注册 † |
| 体育 | WADA 未专门列出；请查阅现行清单 † |
8尚未解答的问题
- 为何部分患者会产生中和抗体，以及如何预测。
- 淋巴瘤信号是由药物本身还是由基础疾病引起。
- 在普通肥胖中，节食后使用低剂量 leptin 能否以可接受的成本和风险防止体重反弹。
- 在神经性厌食和下丘脑性闭经中的作用：小型试验结果令人鼓舞，但尚未获批。
9参考文献
- 1Zhang Y et al. (1994). Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. PubMed · DOI
- 2Heymsfield SB et al. (1999). Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults: a randomized, controlled, dose-escalation trial. JAMA. PubMed · DOI
- 3Farooqi IS et al. (1999). Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. NEJM. PubMed · DOI
- 4Oral EA et al. (2002). Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. NEJM. PubMed · DOI
- 5Brown RJ et al. (2018). Long-term effectiveness and safety of metreleptin in the treatment of patients with generalized lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab (or Endocrine; verify). PubMed · DOI
- 6Rosenbaum M et al. (2005). Low-dose leptin reverses skeletal muscle, autonomic, and neuroendocrine adaptations to maintenance of reduced weight. J Clin Invest. PubMed · DOI
- 7Welt CK et al. (2004). Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea. NEJM. PubMed · DOI
- 8Chou SH et al. (2011). Leptin is an effective treatment for hypothalamic amenorrhea. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
- 9Amryt / Chiesi. Myalept / Myalepta prescribing information and EMA EPAR (current label). PubMed
参考文献正在对应到 PubMed／DOI 标识符；在此之前，链接会在 PubMed 中搜索该条引文。
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