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Leptin

metreleptin (recombinant methionyl human leptin), Myalept (US brand), Myalepta (EU brand), r-metHuLeptin, OB protein, LEP gene product

Stoffwechsel & Gewicht
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Hinweis zu diesem Profil. Metreleptin ist ein zugelassenes verschreibungspflichtiges Arzneimittel für eine seltene Erkrankung (Lipodystrophie) in den USA, der EU, dem Vereinigten Königreich und Japan, keine reine Forschungssubstanz. Es wird wegen der unten beschriebenen ernsten Risiken im Rahmen eingeschränkter Programme abgegeben. Diese Seite erläutert die veröffentlichte Wissenschaft; die Anwendung außerhalb dieser Programme ist nicht zugelassen und hat sich für das verbreitete Ziel der Gewichtsabnahme bei Personen mit normalem Leptin als unwirksam erwiesen.

1Was es ist

Leptin ist ein Hormon, das vom Fettgewebe im Verhältnis zur Fettmenge freigesetzt wird. Es wurde 1994 entdeckt, als das Gen hinter der massiv adipösen ob/ob-Maus kloniert wurde (Zhang 1994, Nature); diese Mäuse haben kein Leptin, und seine Rückgabe beseitigte ihre Adipositas, was Hoffnungen auf ein Adipositas-Medikament für den Menschen auslöste. Diese Hoffnungen wurden enttäuscht: Die meisten Menschen mit Adipositas haben bereits hohes Leptin und sind dagegen resistent, und zusätzliche Injektionen bewirkten nur einen geringen, dosisabhängigen Gewichtsverlust (Heymsfield 1999, JAMA).

Wo ein Leptinersatz wirkt, ist bei Menschen, denen es tatsächlich fehlt: den seltenen Kindern mit angeborenem Leptinmangel (Farooqi 1999, NEJM) und Menschen mit Lipodystrophie, die zu wenig Fettgewebe haben, um es zu bilden, und als Folge unter schwerer Insulinresistenz, sehr hohen Triglyceriden und Fettleber leiden. Metreleptin wurde 2014 in den USA für die generalisierte Lipodystrophie und 2018 in der EU für die generalisierte und einige partielle Lipodystrophien zugelassen. Es ist ein natürlich vorkommendes Hormon, das als rekombinantes Protein hergestellt wird.

2Wie es vermutlich wirkt

Leptin gelangt in den Hypothalamus und wirkt auf Leptinrezeptoren (LepRb), stimuliert POMC-Neuronen (die den Appetit verringern) und hemmt NPY/AgRP-Neuronen (die ihn antreiben) — das Spiegelbild von ghrelin (#118).
Niedriges Leptin wird vom Gehirn als Hunger gedeutet: Der Appetit steigt, Stoffwechselrate, Schilddrüsenhormon, Fortpflanzungshormone und Sympathikotonus sinken. Ein Ersatz kehrt dies um, wenn Leptin tatsächlich niedrig ist.
Bei Lipodystrophie wirkt es zudem peripher und zentral, senkt die Triglyceride, verringert das Leberfett und verbessert die Insulinempfindlichkeit, teils durch geringere Nahrungsaufnahme und teils durch direkte Stoffwechselsignale.
Bei gewöhnlicher Adipositas unterdrückt hohes Leptin den Appetit nicht ("Leptinresistenz"); vorgeschlagen wird eine Beteiligung eines gestörten Transports ins Gehirn und einer SOCS3-vermittelten Signalblockade; deshalb bewirkt zusätzliches Leptin wenig.
Nach diätbedingtem Gewichtsverlust fällt Leptin überproportional ab und treibt den bekannten Hunger und den verringerten Energieverbrauch an; die Wiederherstellung von Leptin auf das Niveau vor der Diät kehrt vieles davon in kleinen Studien um (Rosenbaum 2005, J Clin Invest).
Leptin, vom Fettgewebe proportional zu dessen Menge freigesetzt, wird von Rezeptoren im Hypothalamus registriert. Es ist das Signal, dass der Speicher voll ist. Bei gewöhnlicher Adipositas ist das Signal vorhanden, wird aber nur schwach umgesetzt – genau das beschreibt der Begriff Leptinresistenz.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Bewertet A/B

Lipodystrophie (zugelassene Indikation)

Die entscheidende Evidenz ist eine seit langem laufende offene NIH-Studie (Beginn 2000) bei Patienten mit generalisierter und partieller Lipodystrophie: metreleptin senkte den HbA1c um etwa 2 Prozentpunkte und die Triglyceride um rund 30–60%, verringerte Leberfett und Leberenzyme und verringerte den Bedarf an Insulin und anderen Diabetes-Medikamenten (Oral 2002, NEJM; Brown 2018, J Clin Endocrinol Metab für Langzeitdaten). Die Zulassung stützte sich hauptsächlich auf diese offene Evidenz ohne Kontrollarm, da die Erkrankung für große zu selten ist; kleine kontrollierte Teilstudien und eine EMA-Bewertung von 2018 stützen sie. [4][5]

Angeborener Leptinmangel

Fallserien von Kindern und Erwachsenen mit LEP-Mutationen zeigen unter Ersatz einen dramatischen, anhaltenden Gewichtsverlust, einen normalisierten Appetit und den Eintritt der Pubertät (Farooqi 1999 und 2002, NEJM/J Clin Invest). Winzige Fallzahlen, aber ein eindeutiger Effekt bei einer Erkrankung, die sonst nicht behandelbar ist. [3]
Bewertet A (negative/minimal)

Gewöhnliche Adipositas

Eine RCT zur Dosisfindung mit 73 schlanken und adipösen Erwachsenen fand nur einen bescheidenen, dosisabhängigen Gewichtsverlust bei der höchsten Dosis (etwa 7 kg über 24 Wochen bei 0.3 mg/kg gegenüber 1.3 kg mit Placebo) bei häufigen Reaktionen an der Injektionsstelle (Heymsfield 1999, JAMA). Spätere Studien, einschließlich pegyliertem Leptin, waren wenig überzeugend. Leptin ist kein Adipositas-Medikament für Personen mit normalem oder hohem Leptin. [2]

Gewichtserhaltung

Kleine, mechanistisch elegante Studien zeigen, dass niedrig dosiertes Leptin nach einem diätbedingten Gewichtsverlust von 10% den Abfall von Energieverbrauch, Schilddrüsenhormon und Sympathikotonus umkehrt und die Reaktionen des Gehirns auf Nahrung normalisiert (Rosenbaum 2005, J Clin Invest; Rosenbaum 2008, J Clin Invest). Nicht zu einem Produkt entwickelt. [6]
Bewertet A (small)

Hypothalamische Amenorrhoe

Bei Frauen mit durch Sport oder niedriges Gewicht bedingtem Ausbleiben der Periode stellte metreleptin die LH-Pulsatilität, bei einigen den Eisprung wieder her und verbesserte über 3 Monate die Knochenmarker (Welt 2004, NEJM; Chou 2011, PNAS). Keine zugelassene Anwendung. [7][8]
Bewertet B/C

Typ-1-Diabetes, NASH, Anorexia nervosa

Kleine Pilotstudien und Nagetierarbeiten; eine Pilotstudie bei Anorexia nervosa berichtete über verbesserte Stimmung und verbesserten Aktivitätsantrieb mit kurzzeitigem metreleptin (2020–2023, kleine offene Serie). Frühes Stadium.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur (zugelassene Anwendung). Reaktionen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Hypoglykämie (bei Patienten, die zusätzlich Insulin oder Sulfonylharnstoffe erhalten), Gewichtsverlust, Bauchschmerzen, Müdigkeit. Zwei Boxed Warnings im US-Etikett: (1) Entwicklung neutralisierender Anti-metreleptin-Antikörper, die die Wirkung des Arzneimittels aufheben und in einigen Fällen das körpereigene Leptin der Patienten neutralisieren können, wobei schwere Infektionen und eine Verschlechterung der Stoffwechselkontrolle berichtet wurden; (2) T-Zell-Lymphom, berichtet bei einer kleinen Zahl von Patienten mit erworbener generalisierter Lipodystrophie, einer Erkrankung, die selbst ein Lymphomrisiko trägt — die Kausalität ist ungeklärt. Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie sind aufgetreten. Schübe von Autoimmunerkrankungen (Autoimmunhepatitis, Glomerulonephritis) sind beschrieben.

Aus der Community

praktisch keine Anwendung in der Community außerhalb der Verschreibung, angesichts von Preis und eingeschränktem Vertrieb; gelegentliche Berichte von Personen, die es zur Fettreduktion verwenden, beschreiben nur Reaktionen an der Injektionsstelle und keinen Nutzen, im Einklang mit den Studien.

Theoretisch. immunstimulierende und proliferationsfördernde Wirkungen von Leptin auf T-Zellen und einige Krebsarten; Daten zur Schwangerschaft sehr begrenzt.

Wechselwirkungen. Insulin und Sulfonylharnstoffe (Hypoglykämie — die Dosen müssen oft erheblich gesenkt werden, wenn die Empfindlichkeit zurückkehrt); kann den Metabolismus von CYP450-Substrat-Arzneimitteln verändern, wenn sich Entzündung und Stoffwechsellage ändern — Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite werden überwacht; hormonelle Kontrazeptiva (Wirksamkeit kann sich ändern; das Etikett rät zur Überwachung).

Marker, die Forschende häufig überwachen

Diese folgen dem Etikett und den Studienprotokollen zur Lipodystrophie:

MarkerWarum er beobachtet wird
HbA1c, Nüchternglukose und Glukose zu Hausedas primäre Wirksamkeitsmaß und das wichtigste Sicherheitsmaß für alle, die zusätzlich Insulin erhalten.
Nüchterntriglyceride und vollständiges Lipidprofildie Triglyceride sinken oft dramatisch; der zweite wichtige Wirksamkeitsmarker.
Leberenzyme (ALT/AST) und bildgebende Messung des Leberfettsdie Fettleber bessert sich; eine Autoimmunhepatitis ist ein beschriebenes unerwünschtes Ereignis.
Anti-metreleptin-Antikörper und neutralisierende Aktivitätauf Anforderung der Ärztin oder des Arztes, wenn die Wirksamkeit nachlässt oder Infektionen zunehmen.
Blutbild mit Differenzierungfür die Lymphom- und Infektionssignale sowie die allgemeine Sicherheit.
Nüchtern-Leptinspiegel (vor Beginn)bestätigt einen tatsächlichen Mangel; ein normaler oder hoher Wert sagt wenig Nutzen voraus.
Fortpflanzungshormone (LH, FSH, Östradiol/Testosteron)bei Mangelzuständen wiederhergestellt.
Körpergewicht und Nahrungsaufnahmeein Gewichtsverlust wird erwartet und kann bei schlanken Patienten übermäßig sein.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Das zugelassene Produkt ist ein Einzeldosis-Fläschchen mit 11.3 mg lyophilisiertem metreleptin, mit 2.2 ml Wasser für Injektionszwecke, sodass 5 mg/ml entstehen. Mit bakteriostatischem Wasser kann das Fläschchen gekühlt aufbewahrt und bis zu 3 Tage verwendet werden; mit sterilem Wasser wird es einmalig verwendet. Die Dosen sind kleine Volumina eines konzentrierten Proteins, daher ist die Genauigkeit beim Aufziehen wichtig; das Etikett verwendet mg und die Spritze zeigt ml an, was eine häufige Fehlerquelle ist. Nicht schütteln.

Im Rechner öffnen, vorbefüllt →

6Häufig zusammen untersucht mit

Insulin und andere Diabetes-Medikamente (die Dosen sinken, wenn metreleptin wirkt); GLP-1-Agonisten wie semaglutide (#3) und setmelanotide (das in der Adipositasforschung nachgeschaltet von Leptin auf den MC4R-Signalweg wirkt); ghrelin (#118) als sein physiologisches Gegenstück; Amylin-Analoga (pramlintide) in einem Kombinationsprogramm zur Adipositas, das aufgegeben wurde.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenVon der FDA zugelassen (Myalept, 2014) für Komplikationen des Leptinmangels bei angeborener oder erworbener generalisierter Lipodystrophie; nur über das Myalept-REMS-Programm erhältlich; ausdrücklich nicht zugelassen für partielle Lipodystrophie, HIV-bedingte Lipodystrophie oder allgemeine Adipositas
Europäische UnionVon der EMA zugelassen (Myalepta, 2018) für generalisierte Lipodystrophie ab 2 Jahren und partielle Lipodystrophie ab 12 Jahren mit festgelegten metabolischen Kriterien; Orphan-Arzneimittel
Vereinigtes KönigreichVon der MHRA zugelassen (Myalepta); verschreibungspflichtig über Spezialzentren
AustralienZum Zeitpunkt der Prüfung nicht bei der TGA registriert; Zugang über Sonderprogramme †
SüdafrikaNicht registriert †
SportVon der WADA nicht ausdrücklich gelistet; aktuelle Liste prüfen †

8Offene Fragen

  • Warum sich bei manchen Patienten neutralisierende Antikörper entwickeln und wie man sie vorhersagen kann.
  • Ob das Lymphom-Signal durch das Arzneimittel oder die Grunderkrankung verursacht wird.
  • Ob niedrig dosiertes Leptin nach einer Diät eine erneute Gewichtszunahme bei gewöhnlicher Adipositas zu akzeptablen Kosten und Risiken verhindern kann.
  • Rolle bei Anorexia nervosa und hypothalamischer Amenorrhoe, wo kleine Studien vielversprechend, aber nicht zugelassen sind.

9Quellen

  1. 1Zhang Y et al. (1994). Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Heymsfield SB et al. (1999). Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults: a randomized, controlled, dose-escalation trial. JAMA. PubMed · DOI
  3. 3Farooqi IS et al. (1999). Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. NEJM. PubMed · DOI
  4. 4Oral EA et al. (2002). Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. NEJM. PubMed · DOI
  5. 5Brown RJ et al. (2018). Long-term effectiveness and safety of metreleptin in the treatment of patients with generalized lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab (or Endocrine; verify). PubMed · DOI
  6. 6Rosenbaum M et al. (2005). Low-dose leptin reverses skeletal muscle, autonomic, and neuroendocrine adaptations to maintenance of reduced weight. J Clin Invest. PubMed · DOI
  7. 7Welt CK et al. (2004). Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea. NEJM. PubMed · DOI
  8. 8Chou SH et al. (2011). Leptin is an effective treatment for hypothalamic amenorrhea. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  9. 9Amryt / Chiesi. Myalept / Myalepta prescribing information and EMA EPAR (current label). PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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