Crotalphine and crotamine
crotalphine (identifiée à partir du venin de Crotalus durissus terrificus) ; crotamine (une myotoxine du même venin, également décrite comme peptide pénétrant les cellules, CPP)
1De quoi il s'agit
Crotalus durissus terrificus, le crotale sud-américain ou tropical, possède un venin inhabituellement neurotoxique pour une vipère à fossettes. Deux de ses composants ont suscité l'intérêt pour des raisons sans lien avec l'envenimation.
La crotalphine a été identifiée dans les années 2000 par un groupe de l'Institut Butantan à São Paulo, à la suite d'une vieille curiosité clinique : des rapports selon lesquels des patients atteints de cancer recevant des préparations de venin de crotale ressentaient un soulagement de la douleur. Le groupe a isolé un petit peptide doté d'une activité analgésique puissante et remarquablement durable chez le rat et a caractérisé sa séquence ; la version synthétique s'appelle crotalphine. La propriété publiée la plus frappante est la durée — une dose unique produisant une antinociception de plusieurs jours, ce qui est inhabituel pour tout analgésique et très inhabituel pour un peptide.
La crotamine est un autre type de molécule, à double vie. C'est une myotoxine classique : injectée à une souris, elle provoque une paralysie spastique des membres postérieurs, ce qui est sa fonction dans le venin. En 2004, Irina Kerkis et ses collègues ont rapporté que la crotamine traverse aussi efficacement les membranes cellulaires, s'accumule dans le noyau et les lysosomes et — de façon inattendue — se concentre préférentiellement dans les cellules en prolifération active. Cela a transformé une toxine en candidat véhicule d'administration de médicaments et agent de ciblage tumoral, et l'essentiel de la recherche sur la crotamine a depuis suivi ce fil plutôt que celui de la toxicologie.
Les deux sont précliniques. Aucun n'a été administré à un être humain dans un essai.
2Mode d'action supposé
Crotalphine :
3Ce que montre la recherche
Crotalphine — analgésie chez les rongeurs
Crotalphine — données humaines
Crotamine — pénétration cellulaire et transport
Crotamine — activité antitumorale
Crotamine — activités analgésiques et autres
Crotamine — toxicologie
Exposition humaine — envenimation
4Effets indésirables et interactions rapportés
Rapporté dans la littérature
Littérature (crotalphine). aucune donnée de sécurité chez l'être humain. Les études chez les rongeurs rapportent une analgésie sans la sédation, l'altération motrice ou la tolérance observées avec la morphine sur les durées étudiées. La caractérisation est limitée.
Littérature (crotamine). la myotoxicité est l'effet indésirable déterminant — lésions musculaires, paralysie spastique des membres postérieurs chez la souris, élévation de la créatine kinase. L'hémolyse et la néphrotoxicité sont des préoccupations consécutives aux lésions musculaires. Aucune donnée humaine.
Littérature (envenimation). la voie d'exposition humaine pour les deux. Ptosis et ophtalmoplégie neurotoxiques, rhabdomyolyse, insuffisance rénale aiguë myoglobinurique, coagulopathie. L'antivenin est le traitement.
Rapporté par la communauté
Usage communautaire : pratiquement aucun documenté. L'auto-administration serait dangereuse et inutile. La crotalphine n'a aucune donnée humaine d'aucune sorte, et son mécanisme est médié par les opioïdes, ce qui signifie que les risques de la classe s'appliquent sans aucune des recherches de dose qui rendent l'usage des opioïdes survivable. La crotamine est une myotoxine dont les concentrations efficaces de transport recoupent ses concentrations lésant le muscle ; l'administrer ferait courir un risque de rhabdomyolyse sans rien obtenir.Théorique. pour la crotalphine, des effets médiés par les opioïdes impliquent les préoccupations habituelles de la classe — dépression respiratoire, tolérance, dépendance — même si le mécanisme périphérique est supposé les éviter, et cette hypothèse n'est pas testée chez l'être humain ; immunogénicité d'un peptide de serpent. Pour la crotamine, un peptide pénétrant les cellules qui se concentre dans les cellules en prolifération se concentrera aussi dans les tissus normaux en prolifération — moelle osseuse, épithélium intestinal, follicule pileux — ce qui constitue la limite évidente de sélectivité.
Interactions. aucune établie. Les effets de la crotalphine sont antagonisés par la naloxone et par des antagonistes sélectifs kappa et delta, ce qui est un résultat mécanistique plutôt qu'une interaction clinique.
Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment
Aucun marqueur humain spécifique au composé n'est établi et il n'y a aucune administration humaine. Mesures pertinentes selon le contexte : Aucun marqueur biologique humain ne s'applique à l'usage en recherche.
| Marqueur | Pourquoi on le surveille |
|---|---|
| Créatine kinase et myoglobine | les marqueurs de la myotoxicité de la crotamine dans les travaux animaux, et les marqueurs qui comptent en clinique dans l'envenimation par Crotalus. Si la crotamine était un jour administrée à un être humain, ce seraient les mesures limitant la dose. |
| Créatinine et diurèse | car l'insuffisance rénale aiguë myoglobinurique est le principal danger en aval de la dégradation musculaire. |
| Tests comportementaux de nociception avec et sans naloxone ou antagonistes opioïdes sélectifs | les lectures d'efficacité et de mécanisme pour la crotalphine. |
| Imagerie de la captation cellulaire et localisation nucléaire | les lectures dans la littérature sur le transport par la crotamine. |
| Bilan de coagulation et examen neurologique | la surveillance clinique dans l'envenimation, où c'est la crotoxine, et non l'un de ces deux peptides, qui domine le tableau. |
Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.
5Contexte de recherche et notes de sécurité
Les deux composés sont des réactifs de laboratoire. Les raisons précises : - La crotalphine n'a aucun dossier de toxicologie ni donnée humaine. Une puissance de l'ordre du microgramme par kilogramme chez le rat ne dit rien d'un index thérapeutique humain. Le mécanisme analgésique passe par les récepteurs opioïdes, la pharmacologie au taux de mortalité le plus élevé en médecine, et l'affirmation selon laquelle le site d'action périphérique évite le risque central est une hypothèse, pas un constat. - Les doses thérapeutiques et toxiques de la crotamine se recoupent. C'est le résumé honnête de la littérature sur le transport. Un peptide qui lèse le muscle squelettique à des doses proches de celles nécessaires au transport d'une charge utile est un outil pour la culture cellulaire et la preuve de concept animale, pas un candidat à l'administration. - Une captation préférentielle dans les cellules en division n'est pas une sélectivité tumorale. Les tissus normaux à renouvellement rapide la capteront aussi. - Origine. Le matériel de recherche est obtenu par synthèse chimique ou par voie recombinante. Le venin brut de C. d. terrificus est un danger mortel manipulé sous licence ; la réponse médicale à une exposition est l'antivenin, qui n'est disponible que dans des contextes cliniques appropriés. Aucune indication de préparation, de solvant, de concentration ou de conservation n'est donnée ici.
6Souvent étudié avec
Mambalgins (n°193) et conotoxins (n°194) comme efforts parallèles d'analgésiques dérivés de venins ; peptide TAT, pénétratine et polyarginine comme peptides pénétrant les cellules de référence auxquels la crotamine est comparée ; crotoxine et phospholipase A2 crotalique comme autres composants du même venin ; agonistes kappa des opioïdes comme comparateur mécanistique pour la crotalphine.
Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.
7Statut réglementaire par région
| Région | Statut (vérifié le —) |
|---|---|
| États-Unis | Aucun des deux peptides n'est autorisé par la FDA ; produits chimiques de recherche uniquement. Aucune demande de nouveau médicament expérimental n'est inscrite au registre public † |
| Union européenne | Non autorisés |
| Royaume-Uni | Non autorisés |
| Australie | Non autorisés |
| Afrique du Sud | Non enregistrés |
| Sport | Non répertoriés par la WADA. Le mécanisme de la crotalphine, médié par les opioïdes, mérite d'être signalé — les analgésiques opioïdes sont interdits en compétition au titre de la classe S7 — mais la crotalphine elle-même n'est pas une substance répertoriée et, en tant que substance non autorisée, relèverait en principe de la classe S0 |
8Questions ouvertes
- Qu'explique la durée de plusieurs jours de la crotalphine après une dose unique, et le phénomène est-il réel en dehors du laboratoire d'origine ?
- Un mécanisme de libération d'opioïdes restreint à la périphérie peut-il procurer une analgésie sans risque central chez l'être humain ? La crotalphine serait un cas d'étude instructif si elle était un jour portée en essais.
- La fonction de pénétration cellulaire de la crotamine peut-elle être dissociée de sa myotoxicité par ingénierie, et sinon, l'échafaudage est-il utile du tout ?
- Pourquoi, près de deux décennies après leur découverte, aucun des deux peptides n'est-il entré en développement clinique ?
9Références
- 1Konno K et al. (2008). Crotalphine, a novel potent analgesic peptide from the venom of the South American rattlesnake Crotalus durissus terrificus. Peptides. PubMed · DOI
- 2Gutierrez VP et al. (2008). Crotalphine induces potent antinociception in neuropathic pain by acting at peripheral opioid receptors. Eur J Pharmacol. PubMed · DOI
- 3Machado FC et al. (2014). Non-peptidic and peptidic analgesics from snake venom: crotalphine and the kappa-opioid mechanism. PLoS One [verify exact title and journal]. PubMed
- 4Kerkis A et al. (2004). Crotamine is a novel cell-penetrating protein from the venom of rattlesnake Crotalus durissus terrificus. FASEB J. PubMed · DOI
- 5Nascimento FD et al. (2007). Crotamine mediates gene delivery into cells through the binding to heparan sulfate proteoglycans. J Biol Chem. PubMed · DOI
- 6Pereira A et al. (2011). Crotamine toxicity and efficacy in mouse models of melanoma. Expert Opin Investig Drugs [verify journal]. PubMed · DOI
- 7Kerkis I et al. (2014). Crotamine: a novel bioactive peptide from rattlesnake venom with therapeutic potential. Curr Pharm Des. PubMed
Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.
† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.
10Communauté
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Effets indésirables auto-déclarés Phase 2
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