Crotalphine and crotamine
crotalphine（自 Crotalus durissus terrificus 蛇毒中鑑定出）；crotamine（同一蛇毒中的肌毒素，亦被描述為細胞穿透肽，CPP）
1這是什麼
Crotalus durissus terrificus，即南美響尾蛇或熱帶響尾蛇，其蛇毒對一種蝮亞科蛇而言具有異常強的神經毒性。其中兩種成分因與毒蛇咬傷無關的理由而引起關注。
Crotalphine 於 2000 年代由聖保羅 Butantan Institute 的一個研究團隊鑑定出來，其契機是一則舊有的臨床趣聞：有報告指出，接受響尾蛇蛇毒製劑的癌症患者獲得疼痛緩解。該團隊分離出一種小分子肽，在大鼠中具有強效且持續時間極長的鎮痛活性，並確定了其序列；合成版本即稱為 crotalphine。已發表性質中最引人注目的是作用時間——單次給藥產生的抗傷害感受作用可持續數日，這對任何鎮痛劑而言都不尋常，對一種肽來說更是極為罕見。
Crotamine 是另一類分子，具有雙重身分。它是典型的肌毒素：注射至小鼠體內會使後肢產生痙攣性麻痺，這正是它在蛇毒中的功能。2004 年 Irina Kerkis 與同事報告，crotamine 也能高效穿越細胞膜，在細胞核與溶酶體中蓄積，並且——出乎意料地——優先集中於活躍增生的細胞中。這使一種毒素變成了候選的藥物遞送載體與腫瘤標靶製劑，此後大多數 crotamine 研究循此方向發展，而非毒理學。
兩者皆屬臨床前階段。皆未曾在試驗中給予人體。
2推測的作用機制
Crotalphine：
3研究顯示了什麼
Crotalphine——人體資料
Crotamine——抗腫瘤活性
Crotamine——鎮痛及其他活性
Crotamine——毒理學
人體暴露——毒蛇咬傷
4已報告的副作用與交互作用
文獻報告
文獻（crotalphine）. 無人體安全性資料。囓齒動物研究報告其鎮痛作用在所研究期間內未出現嗎啡常見的鎮靜、運動功能受損或耐受性。特性描述有限。
文獻（crotamine）. 肌毒性是其決定性的不良反應——肌肉損傷、小鼠後肢痙攣性麻痺、肌酸激酶升高。溶血與腎毒性為肌肉損傷衍生的疑慮。無人體資料。
文獻（毒蛇咬傷）. 此為兩者的人體暴露途徑。神經毒性造成的眼瞼下垂與眼肌麻痺、橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿性急性腎損傷、凝血功能障礙。治療方式為抗蛇毒血清。
社群報告
社群使用：基本上沒有任何記載。自行使用會既危險又毫無意義。Crotalphine 沒有任何形式的人體資料，且其機轉由鴉片受體介導，意味著該類藥物的風險全數適用，卻完全沒有讓鴉片類使用得以存活的劑量探索過程。Crotamine 是一種肌毒素，其有效遞送濃度與造成肌肉損傷的濃度重疊；給予它會冒著橫紋肌溶解的風險卻一無所獲。理論層面. 就 crotalphine 而言，由鴉片受體介導的效應意味著該類藥物的常見疑慮——呼吸抑制、耐受性、依賴性——即使有人提出周邊機轉可避免這些問題，該提法在人體中仍未經檢驗；另有蛇類肽的免疫原性問題。就 crotamine 而言，一種在增生細胞中濃縮的細胞穿透肽，也會在正常的增生組織中濃縮——骨髓、腸上皮、毛囊——這是其選擇性的明顯極限。
交互作用。 無已確立者。Crotalphine 的作用可被 naloxone 以及選擇性 kappa 與 delta 拮抗劑所拮抗，這屬於機轉層面的發現，而非臨床交互作用。
研究者常監測的指標
並無已確立的化合物專屬人體指標，也沒有人體給藥。依情境的相關測量項目：研究用途不適用任何人體檢驗指標。
| 指標 | 為何受到關注 |
|---|---|
| 肌酸激酶與肌紅蛋白 | 動物研究中 crotamine 肌毒性的指標，也是 Crotalus 毒蛇咬傷臨床上具意義的指標。若 crotamine 曾用於人體，這些將是劑量限制性的測量值。 |
| 肌酸酐與尿量 | 因為肌紅蛋白尿性急性腎損傷是肌肉分解最主要的下游危險。 |
| 在有與無 naloxone 或選擇性鴉片受體拮抗劑情況下的傷害感受行為測試 | crotalphine 的療效與機轉判讀指標。 |
| 細胞攝取影像與細胞核定位 | crotamine 遞送文獻中的判讀指標。 |
| 凝血功能篩檢與神經學檢查 | 毒蛇咬傷時的臨床監測項目，在該情境中主導病情的是 crotoxin，而非這兩種肽中的任何一種。 |
對所有人免費。安全資訊絕不設付費牆。
5研究背景與安全性說明
兩種化合物皆為實驗室試劑。具體理由如下： - Crotalphine 沒有毒理學資料包，也沒有人體資料。在大鼠中每公斤微克級的效價，無法告訴你任何關於人體治療指數的資訊。其鎮痛機轉經由鴉片受體運作，而這是醫學中致死率最高的藥理類別，至於周邊作用部位可避免中樞風險的說法，只是一項假說而非發現。 - Crotamine 的治療劑量與毒性劑量重疊。這是對遞送文獻的誠實總結。一種在接近酬載遞送所需劑量時即會損傷骨骼肌的肽，是細胞培養與動物概念驗證的工具，而非給藥的候選物。 - 優先被分裂細胞攝取並不等於腫瘤選擇性。更新速率高的正常組織同樣會攝取它。 - 來源。研究材料為化學合成或重組製得。粗製的 C. d. terrificus 蛇毒是致命危害物，須在許可下處理；暴露後的醫療處置是抗蛇毒血清，而該製劑僅在適當的臨床場所取得。本檔案不提供任何配製、溶劑、濃度或保存指引。
6常與之一同研究的化合物
Mambalgins（#193）與 conotoxins（#194），為來自蛇毒／動物毒液之鎮痛研究的平行路線；TAT peptide、penetratin 與 polyarginine，為 crotamine 用以對照的參考細胞穿透肽；crotoxin 與 crotalic phospholipase A2，為同一蛇毒的其他成分；kappa 鴉片受體促效劑，為 crotalphine 的機轉比較對象。
僅為資訊性交叉連結，並非組合搭配建議。
7各地區法規狀態
| 地區 | 狀態（查核於 —） |
|---|---|
| 美國 | 兩種肽皆未獲 FDA 核准；僅為研究用化學品。公開紀錄中並無試驗中新藥申請 † |
| 歐盟 | 未獲授權 |
| 英國 | 未取得許可 |
| 澳洲 | 未核准 |
| 南非 | 未註冊 |
| 運動 | 未列入 WADA 清單。Crotalphine 由鴉片受體介導的機轉值得注意——鴉片類鎮痛劑在賽內依 S7 禁用——但 crotalphine 本身並非列名物質，而作為未核准物質原則上會歸入 S0 |
8尚未解答的問題
- 是什麼解釋了 crotalphine 單次給藥即持續數日的作用時間，而此現象在發源實驗室之外是否真實存在？
- 周邊受限的內源性鴉片釋放機轉，能否在人體中達成無中樞風險的鎮痛？若 crotalphine 曾進入試驗，將會是一個具參考價值的測試案例。
- crotamine 的細胞穿透功能能否藉由工程改造與其肌毒性分離？若不能，該骨架是否仍有任何用處？
- 為何在發現近二十年後，兩種肽皆未進入臨床開發？
9參考文獻
- 1Konno K et al. (2008). Crotalphine, a novel potent analgesic peptide from the venom of the South American rattlesnake Crotalus durissus terrificus. Peptides. PubMed · DOI
- 2Gutierrez VP et al. (2008). Crotalphine induces potent antinociception in neuropathic pain by acting at peripheral opioid receptors. Eur J Pharmacol. PubMed · DOI
- 3Machado FC et al. (2014). Non-peptidic and peptidic analgesics from snake venom: crotalphine and the kappa-opioid mechanism. PLoS One [verify exact title and journal]. PubMed
- 4Kerkis A et al. (2004). Crotamine is a novel cell-penetrating protein from the venom of rattlesnake Crotalus durissus terrificus. FASEB J. PubMed · DOI
- 5Nascimento FD et al. (2007). Crotamine mediates gene delivery into cells through the binding to heparan sulfate proteoglycans. J Biol Chem. PubMed · DOI
- 6Pereira A et al. (2011). Crotamine toxicity and efficacy in mouse models of melanoma. Expert Opin Investig Drugs [verify journal]. PubMed · DOI
- 7Kerkis I et al. (2014). Crotamine: a novel bioactive peptide from rattlesnake venom with therapeutic potential. Curr Pharm Des. PubMed
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