Crotalphine and crotamine
crotalphine (identificada en el veneno de Crotalus durissus terrificus); crotamine (una miotoxina del mismo veneno, descrita también como péptido de penetración celular, CPP)
1Qué es
Crotalus durissus terrificus, la serpiente de cascabel sudamericana o tropical, tiene un veneno inusualmente neurotóxico para una víbora de foseta. Dos de sus componentes han despertado interés por razones ajenas al envenenamiento.
La crotalphine fue identificada en la década de 2000 por un grupo del Instituto Butantan de São Paulo, a raíz de una vieja curiosidad clínica: informes de que pacientes con cáncer a los que se administraron preparados de veneno de cascabel experimentaban alivio del dolor. El grupo aisló un péptido pequeño con actividad analgésica potente y notablemente duradera en ratas y caracterizó su secuencia; la versión sintética se llama crotalphine. La propiedad publicada más llamativa es la duración — una sola dosis produce antinocicepción que dura días, algo inusual para cualquier analgésico y muy inusual para un péptido.
La crotamine es un tipo distinto de molécula con una doble vida. Es una miotoxina clásica: inyectada en un ratón, las extremidades posteriores entran en parálisis espástica, que es su función en el veneno. En 2004, Irina Kerkis y colaboradores describieron que la crotamine también atraviesa eficientemente las membranas celulares, se acumula en el núcleo y los lisosomas y — de forma inesperada — se concentra preferentemente en células en proliferación activa. Eso convirtió una toxina en una candidata a vehículo de transporte de fármacos y agente dirigido a tumores, y la mayor parte de la investigación posterior sobre la crotamine ha seguido ese hilo en lugar de la toxicología.
Ambos son preclínicos. Ninguno se ha administrado a un ser humano en un ensayo.
2Cómo se cree que funciona
Crotalphine:
3Qué muestra la investigación
Crotalphine — analgesia en roedores
Crotalphine — datos en humanos
Crotamine — penetración celular y transporte
Crotamine — actividad antitumoral
Crotamine — actividades analgésicas y otras
Crotamine — toxicología
Exposición humana — envenenamiento
4Efectos secundarios e interacciones reportados
Reportado en la literatura
Literatura (crotalphine). no hay datos de seguridad en humanos. Los estudios en roedores describen analgesia sin la sedación, el deterioro motor ni la tolerancia que se observan con la morphine en los periodos estudiados. La caracterización es limitada.
Literatura (crotamine). la miotoxicidad es el efecto adverso definitorio — daño muscular, parálisis espástica de las extremidades posteriores en ratones, elevación de la creatina quinasa. La hemólisis y la nefrotoxicidad son preocupaciones derivadas del daño muscular. No hay datos en humanos.
Literatura (envenenamiento). la vía de exposición humana para ambos. Ptosis y oftalmoplejía neurotóxicas, rabdomiólisis, lesión renal aguda mioglobinúrica, coagulopatía. El antiveneno es el tratamiento.
Reportado por la comunidad
Uso en la comunidad: prácticamente ninguno documentado. La autoadministración sería peligrosa e inútil. La crotalphine no tiene datos en humanos de ningún tipo, y su mecanismo está mediado por opioides, lo que significa que los riesgos de la clase se aplican sin nada de la búsqueda de dosis que hace sobrevivible el uso de opioides. La crotamine es una miotoxina cuyas concentraciones eficaces de transporte se solapan con sus concentraciones dañinas para el músculo; administrarla implicaría arriesgar una rabdomiólisis para no lograr nada.Teórico. para la crotalphine, los efectos mediados por opioides implican las preocupaciones habituales de la clase — depresión respiratoria, tolerancia, dependencia —, aunque se proponga que el mecanismo periférico las evita, y esa propuesta no se ha probado en humanos; inmunogenicidad de un péptido de serpiente. Para la crotamine, un péptido de penetración celular que se concentra en células en proliferación también se concentrará en tejido normal en proliferación — médula ósea, epitelio intestinal, folículo piloso —, que es el límite evidente de su selectividad.
Interacciones. ninguna establecida. Los efectos de la crotalphine son antagonizados por la naloxone y por antagonistas selectivos kappa y delta, lo que es un hallazgo mecanístico más que una interacción clínica.
Marcadores que los investigadores suelen monitorizar
No hay marcadores humanos específicos del compuesto establecidos y no hay administración en humanos. Medidas relevantes según el contexto: No se aplica ningún marcador de laboratorio humano al uso en investigación.
| Marcador | Por qué se vigila |
|---|---|
| Creatina quinasa y mioglobina | los marcadores de la miotoxicidad de la crotamine en el trabajo con animales, y los marcadores que importan clínicamente en el envenenamiento por Crotalus. Si alguna vez se administrara crotamine a un ser humano, estas serían las mediciones limitantes de la dosis. |
| Creatinina y diuresis | porque la lesión renal aguda mioglobinúrica es el principal peligro derivado de la destrucción muscular. |
| Ensayos conductuales de nocicepción con y sin naloxone o antagonistas opioides selectivos | las lecturas de eficacia y de mecanismo para la crotalphine. |
| Imagen de la captación celular y localización nuclear | las lecturas en la literatura de transporte con crotamine. |
| Estudio de coagulación y exploración neurológica | la monitorización clínica en el envenenamiento, donde la crotoxina y no ninguno de estos dos péptidos domina el cuadro. |
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5Contexto de investigación y notas de seguridad
Ambos compuestos son reactivos de laboratorio. Las razones concretas: - La crotalphine no tiene paquete toxicológico ni datos en humanos. Una potencia en el rango de microgramos por kilogramo en ratas no dice nada sobre un índice terapéutico humano. El mecanismo analgésico pasa por los receptores opioides, que es la farmacología con la mayor tasa de mortalidad en medicina, y la afirmación de que el sitio de acción periférico evita el riesgo central es una hipótesis, no un hallazgo. - Las dosis terapéuticas y tóxicas de la crotamine se solapan. Es el resumen honesto de la literatura de transporte. Un péptido que daña el músculo esquelético a dosis cercanas a las necesarias para transportar la carga es una herramienta para cultivo celular y para prueba de concepto en animales, no un candidato para su administración. - La captación preferente por células en división no es selectividad tumoral. Los tejidos normales con alta renovación también la captarán. - Origen. El material de investigación es sintético o recombinante. El veneno bruto de C. d. terrificus es un peligro letal que se manipula bajo licencia; la respuesta médica a la exposición es el antiveneno, que solo está disponible en entornos clínicos adecuados. Aquí no se dan indicaciones de preparación, disolvente, concentración ni conservación.
6Estudiado habitualmente junto con
Mambalgins (n.º 193) y conotoxins (n.º 194) como los esfuerzos paralelos de analgésicos derivados de venenos; el péptido TAT, la penetratina y la poliarginina como los péptidos de penetración celular de referencia con los que se compara la crotamine; la crotoxina y la fosfolipasa A2 crotálica como los otros componentes del mismo veneno; los agonistas de los receptores opioides kappa como comparador mecanístico de la crotalphine.
Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.
7Estado regulatorio por región
| Región | Estado (verificado el —) |
|---|---|
| Estados Unidos | Ninguno de los dos péptidos está aprobado por la FDA; solo productos químicos de investigación. No consta públicamente ninguna solicitud de nuevo fármaco en investigación † |
| Unión Europea | No autorizados |
| Reino Unido | Sin licencia |
| Australia | No aprobados |
| Sudáfrica | No registrados |
| Deporte | No figuran en la lista de la WADA. Conviene señalar el mecanismo mediado por opioides de la crotalphine — los analgésicos opioides están prohibidos en competición bajo S7 —, pero la crotalphine en sí no es una sustancia incluida en la lista y, como sustancia no aprobada, entraría en principio en S0 |
8Preguntas abiertas
- ¿Qué explica la duración de varios días de la crotalphine a partir de una sola dosis, y es el fenómeno real fuera del laboratorio de origen?
- ¿Puede un mecanismo de liberación de opioides restringido a la periferia proporcionar analgesia sin riesgo central en humanos? La crotalphine sería un caso de prueba informativo si alguna vez llegara a los ensayos.
- ¿Puede separarse mediante ingeniería la función de penetración celular de la crotamine de su miotoxicidad y, si no, resulta útil el armazón en absoluto?
- ¿Por qué, casi dos décadas después de su descubrimiento, ninguno de los dos péptidos ha entrado en desarrollo clínico?
9Referencias
- 1Konno K et al. (2008). Crotalphine, a novel potent analgesic peptide from the venom of the South American rattlesnake Crotalus durissus terrificus. Peptides. PubMed · DOI
- 2Gutierrez VP et al. (2008). Crotalphine induces potent antinociception in neuropathic pain by acting at peripheral opioid receptors. Eur J Pharmacol. PubMed · DOI
- 3Machado FC et al. (2014). Non-peptidic and peptidic analgesics from snake venom: crotalphine and the kappa-opioid mechanism. PLoS One [verify exact title and journal]. PubMed
- 4Kerkis A et al. (2004). Crotamine is a novel cell-penetrating protein from the venom of rattlesnake Crotalus durissus terrificus. FASEB J. PubMed · DOI
- 5Nascimento FD et al. (2007). Crotamine mediates gene delivery into cells through the binding to heparan sulfate proteoglycans. J Biol Chem. PubMed · DOI
- 6Pereira A et al. (2011). Crotamine toxicity and efficacy in mouse models of melanoma. Expert Opin Investig Drugs [verify journal]. PubMed · DOI
- 7Kerkis I et al. (2014). Crotamine: a novel bioactive peptide from rattlesnake venom with therapeutic potential. Curr Pharm Des. PubMed
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