CGRP
CGRP ; α-CGRP (gène CALCA, le même gène que la calcitonine) et β-CGRP (CALCB) ; le récepteur est le CLR associé à RAMP1 plus la protéine intracellulaire CGRP-RCP
1De quoi il s'agit
Le CGRP est l'un de vos propres neuropeptides, découvert en 1982 comme un produit inattendu du gène de la calcitonine : épissez le transcrit CALCA d'une certaine façon dans la thyroïde et vous obtenez la calcitonine, épissez-le autrement dans les neurones et vous obtenez le CGRP.
On le trouve dans les nerfs sensitifs de tout l'organisme et c'est, à poids égal, le plus puissant vasodilatateur des petits vaisseaux sanguins chez l'être humain. Dans le système trigéminal, il fait quelque chose de plus spécifique : libéré par les terminaisons nerveuses trigéminales autour des vaisseaux méningés, il les dilate, sensibilise le nerf et transmet un signal douloureux. Cette séquence est aujourd'hui considérée comme le cœur d'une crise de migraine.
La chaîne de preuves est ici exceptionnellement nette, et elle mérite d'être exposée car c'est rare en neurosciences. Le CGRP augmente dans le sang jugulaire pendant une crise de migraine. La perfusion de CGRP chez des personnes migraineuses déclenche une crise. Bloquer le CGRP ou son récepteur prévient et traite les crises. Cette chaîne a donné naissance aux gépants et aux anticorps anti-CGRP, les premiers médicaments de la migraine réellement fondés sur un mécanisme.
Comme pour la substance P (#158), ce profil porte sur une molécule dont on veut moins. Usage communautaire : pratiquement aucun documenté — le CGRP exogène provoque maux de tête et bouffées vasomotrices, soit l'inverse de ce que quiconque rechercherait.
2Mode d'action supposé
3Ce que montre la recherche
La perfusion de CGRP déclenche une migraine
CGRP élevé pendant les crises
Gépants (antagonistes du récepteur à petite molécule)
Anticorps monoclonaux anti-CGRP
Algie vasculaire de la face
Sécurité à long terme du blocage de la voie
Le CGRP comme thérapie (plutôt que comme cible)
4Effets indésirables et interactions rapportés
Rapporté dans la littérature
Littérature (le peptide). La perfusion de CGRP provoque des bouffées vasomotrices au visage, une sensation de chaleur, une baisse de la pression artérielle, une tachycardie et des maux de tête — y compris une migraine provoquée. Ce sont ses actions pharmacologiques.
Littérature (les bloqueurs, pour le contexte). Gépants — nausées, somnolence, sécheresse buccale ; gêne nasale et dysgueusie avec le zavegepant. Anticorps — réactions au site d'injection, constipation (parfois sévère avec l'erenumab), hypertension (notice de l'erenumab) et rares réactions d'hypersensibilité. La constipation et l'élévation de la pression artérielle sont les deux effets qui modifient le plus souvent la prise en charge.
Rapporté par la communauté
Aucun pour le peptide. Pas utilisé en auto-administration.Théorique. L'administration de CGRP exogène devrait provoquer maux de tête et hypotension. La question théorique la plus intéressante va dans l'autre sens — ce que produit, sur des décennies, la suppression prolongée d'un vasodilatateur protecteur.
Interactions. Les gépants sont des substrats du CYP3A4, de sorte que les inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A4 ont une importance clinique ; le rimegepant et l'ubrogepant comportent des restrictions spécifiques de co-administration dans leur notice. Les anticorps, étant des protéines, n'ont pratiquement aucune interaction médiée par les CYP — l'un de leurs avantages pratiques.
Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment
La surveillance concerne ici les bloqueurs utilisés en clinique, et non le peptide :
| Marqueur | Pourquoi on le surveille |
|---|---|
| Jours de migraine et jours de céphalée par mois | le critère principal de chaque essai et la mesure pratique de l'efficacité d'un traitement préventif ; l'instrument est un agenda des céphalées. |
| Pression artérielle | l'hypertension a été ajoutée à la notice de l'erenumab après des signalements post-commercialisation ; à vérifier à l'instauration et après le début du traitement. |
| Transit intestinal | la constipation est fréquente avec l'erenumab et parfois sévère ; un symptôme à rechercher par l'interrogatoire plutôt qu'un test. |
| Enzymes hépatiques (ALAT/ASAT) | historiquement pertinentes car le telcagepant a échoué pour hépatotoxicité ; pas systématiquement requises pour les gépants actuels, mais c'est la raison pour laquelle la classe est surveillée. |
| Jours de prise de traitements de crise | suivis pour détecter une céphalée par abus médicamenteux, principal facteur de confusion dans la prise en charge de la migraine. |
| CGRP plasmatique ou jugulaire | dosages de recherche uniquement ; pas un test clinique et inutilisable pour guider le traitement. |
Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.
5Reconstitution et manipulation
Sans objet en tant que pratique grand public pour le peptide : le CGRP humain est préparé sous forme de perfusion stérile pour des études de provocation expérimentales sous surveillance, et ses effets sont délibérément désagréables. Aucun format de flacon, aucune pratique communautaire, aucun préréglage du calculateur. Les bloqueurs autorisés sont des produits classiques sur ordonnance — comprimés oraux ou comprimés orodispersibles (gépants), un spray nasal (zavegepant), des stylos auto-injecteurs préremplis conservés au réfrigérateur (erenumab, fremanezumab, galcanezumab) et une perfusion intraveineuse administrée tous les trimestres (eptinezumab) — et doivent être manipulés conformément à leur notice.
6Souvent étudié avec
Substance P (#158 — co-libérée par les mêmes fibres sensitives), adrénomédulline (#151) et amyline (famille de récepteurs et protéines accessoires partagées), PACAP (l'autre peptide déclencheur de migraine et la cible de la prochaine vague de médicaments contre la migraine), les triptans comme ancien standard du traitement de crise.
Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.
7Statut réglementaire par région
| Région | Statut (vérifié le —) |
|---|---|
| États-Unis | Le peptide : non approuvé par la FDA, usage de recherche uniquement. Bloqueurs approuvés : erenumab (Aimovig), fremanezumab (Ajovy), galcanezumab (Emgality), eptinezumab (Vyepti), ubrogepant (Ubrelvy), rimegepant (Nurtec ODT), atogepant (Qulipta), zavegepant (Zavzpret) |
| Union européenne | Peptide non autorisé. L'erenumab, le fremanezumab, le galcanezumab, l'eptinezumab, le rimegepant et l'atogepant sont autorisés par l'EMA ; le statut de l'ubrogepant et du zavegepant dans l'UE doit être vérifié † |
| Royaume-Uni | Peptide non autorisé. Les anticorps et le rimegepant/atogepant sont autorisés par la MHRA, avec des recommandations du NICE pour un usage après échec de traitements préventifs antérieurs † |
| Australie | Peptide non approuvé. Le galcanezumab, l'erenumab, le fremanezumab et certains gépants sont enregistrés auprès de la TGA, avec des conditions d'inscription au PBS † |
| Afrique du Sud | Peptide non enregistré. La disponibilité des anticorps anti-CGRP doit être confirmée auprès de la SAHPRA † |
| Sport | Le CGRP n'est pas listé par la WADA, et ni les gépants ni les anticorps anti-CGRP ne sont interdits. Le CGRP exogène, en tant que peptide non approuvé, relèverait de S0 |
8Questions ouvertes
- Quelles sont les conséquences cardiovasculaires à long terme du blocage pendant des années d'un vasodilatateur protecteur, en particulier chez les personnes atteintes de maladie vasculaire exclues des essais ?
- Le blocage du CGRP est-il sûr pendant la grossesse ? Les données sont minimes et les anticorps ont de longues .
- Pourquoi environ un tiers des patients ne répondent-ils pas, et peut-on prédire les répondeurs ?
- Comment les voies du CGRP et du PACAP sont-elles liées, et bloquer les deux ferait-il mieux que bloquer l'une ou l'autre ?
- Le CGRP a-t-il un rôle thérapeutique propre dans le phénomène de Raynaud ou les maladies vasculaires pulmonaires, ou la demi-vie est-elle un obstacle insurmontable ?
9Références
- 1Amara SG et al. (1982). Alternative RNA processing in calcitonin gene expression generates mRNAs encoding different polypeptide products. Nature. PubMed · DOI
- 2Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R (1990). Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol. PubMed · DOI
- 3Lassen LH et al. (2002). CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia. PubMed · DOI
- 4Goadsby PJ et al. (2017). A controlled trial of erenumab for episodic migraine (STRIVE). NEJM. PubMed · DOI
- 5Lipton RB et al. (2019). Rimegepant, an oral calcitonin gene-related peptide receptor antagonist, for migraine. NEJM. PubMed · DOI
- 6Dodick DW et al. (2018). Effect of fremanezumab compared with placebo for prevention of episodic migraine. JAMA. PubMed · DOI
- 7Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN (2018). CGRP as the target of new migraine therapies — successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol. PubMed · DOI
† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.
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Effets indésirables auto-déclarés Phase 2
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