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CGRP

CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina); α-CGRP (gen CALCA, el mismo gen que el de la calcitonina) y β-CGRP (CALCB); el receptor es CLR emparejado con RAMP1 más la proteína intracelular CGRP-RCP

Cognición y neuro
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1Qué es

El CGRP es uno de tus propios neuropéptidos, descubierto en 1982 como un producto inesperado del gen de la calcitonina: si el transcrito de CALCA se empalma de una forma en el tiroides, se obtiene calcitonina; si se empalma de otra forma en las neuronas, se obtiene CGRP.

Se encuentra en los nervios sensitivos de todo el cuerpo y es, a igualdad de peso, el vasodilatador más potente de los vasos sanguíneos pequeños en humanos. En el sistema trigeminal hace algo más específico: liberado desde las terminaciones del nervio trigémino alrededor de los vasos meníngeos, los dilata, sensibiliza el nervio y transmite una señal de dolor. Hoy se entiende que esa secuencia es el núcleo de una crisis de migraña.

La cadena de evidencia aquí es inusualmente limpia, y vale la pena exponerla porque es rara en neurociencia. El CGRP aumenta en la sangre yugular durante una crisis de migraña. Infundir CGRP a personas con migraña desencadena una crisis. Bloquear el CGRP o su receptor previene y trata las crisis. Esa cadena dio lugar a los gepantes y a los anticuerpos anti-CGRP, los primeros fármacos para la migraña genuinamente basados en el mecanismo.

Como con la sustancia P (#158), este es un perfil sobre una molécula de la que conviene tener menos. Uso según la comunidad: prácticamente ninguno documentado; el CGRP exógeno causa dolor de cabeza y rubor, lo contrario de lo que cualquiera buscaría.

2Cómo se cree que funciona

Se une a CLR + RAMP1, elevando el cAMP; también tiene afinidad por el receptor AMY1, por lo que la farmacología de la amilina y la del CGRP se solapan.
Vasodilatación. actúa sobre el músculo liso vascular directamente y a través del óxido nítrico, produciendo una dilatación duradera de las arteriolas. Es un mecanismo de reserva protector en la isquemia, por lo que bloquearlo tiene implicaciones de seguridad cardiovascular.
Sensibilización trigeminal. sensibiliza periféricamente los nociceptores meníngeos; a nivel central facilita la transmisión en el complejo trigeminocervical. El CGRP no parece atravesar bien la barrera hematoencefálica, lo que importa porque significa que los anticuerpos tampoco necesitan hacerlo.
Inflamación neurógena. se libera junto con la sustancia P desde las fibras C.
Otras funciones. cicatrización de heridas, metabolismo óseo, motilidad gastrointestinal y un papel cardioprotector en la insuficiencia cardíaca y la isquemia.
El CGRP liberado desde las terminaciones nerviosas del trigémino sobre los vasos meníngeos adyacentes, actuando en un receptor CLR/RAMP1. Los vasos se dilatan y los nervios circundantes se sensibilizan, que es el paso al que apuntan los tratamientos de la migraña.Esquema — sin escala

3Qué muestra la investigación

La infusión de CGRP desencadena migraña

Estudios controlados de provocación en humanos mostraron que el CGRP intravenoso produce un dolor de cabeza inmediato en la mayoría de las personas y una crisis tardía de tipo migrañoso en la mayoría de las personas con migraña, pero no en la mayoría de los controles (Lassen 2002, Cephalalgia; replicado repetidamente desde entonces). Es el experimento humano clave de todo el campo. [3]
Grado B/A

CGRP elevado durante las crisis

El CGRP está elevado en la sangre venosa de la yugular externa durante las crisis de migraña espontáneas y desciende con un tratamiento eficaz con triptanes (Goadsby y Edvinsson, 1990 y 1993). [2]

Gepantes (antagonistas de receptor de molécula pequeña)

Ubrogepant y rimegepant están aprobados para el tratamiento agudo de la migraña; atogepant y rimegepant están aprobados para la prevención; zavegepant está aprobado como aerosol nasal para el tratamiento agudo. Cada uno se basa en grandes ensayos aleatorizados controlados con placebo (por ejemplo, ACHIEVE I/II para ubrogepant; Lipton 2019, NEJM para rimegepant; ADVANCE para atogepant). El gepante de primera generación telcagepant se abandonó por elevaciones de las enzimas hepáticas con dosis repetidas, una lección específica de la clase, ya que los agentes actuales no comparten esa señal a las dosis aprobadas. [5]

Anticuerpos monoclonales anti-CGRP

Erenumab se dirige al receptor de CGRP; fremanezumab, galcanezumab y eptinezumab se dirigen al péptido. Todos están aprobados para la prevención de la migraña sobre la base de grandes ensayos aleatorizados que mostraron reducciones de los días de migraña al mes en la migraña episódica y crónica, incluso en pacientes en los que habían fracasado múltiples preventivos previos (Goadsby 2017, NEJM para erenumab STRIVE; Dodick 2018 para fremanezumab; Stauffer 2018 para galcanezumab; Ashina y colaboradores para eptinezumab). Erenumab se aprobó por primera vez en 2018; los demás le siguieron en dos años. [4][6]
Grado A/B

Cefalea en racimos

Galcanezumab está aprobado en algunas regiones para la cefalea en racimos episódica; los resultados en la cefalea en racimos crónica fueron negativos †.

Seguridad a largo plazo del bloqueo de la vía

La pregunta abierta. Como el CGRP es un mecanismo vasodilatador de reserva, ha habido preocupación por el riesgo cardiovascular y cerebrovascular con un bloqueo sostenido, además de notificaciones de hipertensión con erenumab (añadida a la ficha técnica) y estreñimiento. Los datos poscomercialización y de registros acumulados durante 2024–2026 han sido en general tranquilizadores en personas sin enfermedad vascular, pero los pacientes con enfermedad cardiovascular significativa quedaron excluidos de los ensayos y la cuestión no está cerrada †.
Grado C/D

El CGRP como terapia (y no como diana)

Por ser un vasodilatador tan potente, el CGRP se ha examinado para el fenómeno de Raynaud, la hipertensión pulmonar, la insuficiencia cardíaca y el vasoespasmo tras hemorragia subaracnoidea. Solo pequeños estudios y trabajo en animales; nada aprobado, y la vida media corta y el perfil de hipotensión/dolor de cabeza son prohibitivos.

4Efectos secundarios e interacciones reportados

Reportado en la literatura

Literatura (el péptido). La infusión de CGRP causa rubor facial, sensación de calor, caída de la presión arterial, taquicardia y dolor de cabeza, incluida la migraña provocada. Estas son sus acciones farmacológicas.

Literatura (los bloqueantes, como contexto). Gepantes: náuseas, somnolencia, sequedad de boca; molestias nasales y disgeusia con zavegepant. Anticuerpos: reacciones en el lugar de inyección, estreñimiento (a veces grave con erenumab), hipertensión (ficha técnica de erenumab) e hipersensibilidad poco frecuente. El estreñimiento y la presión arterial elevada son los dos que con más frecuencia cambian el manejo.

Reportado por la comunidad

Ninguno para el péptido. No se usa de forma autodirigida.

Teórico. Cabría esperar que administrar CGRP exógeno provoque dolor de cabeza e hipotensión. La pregunta teórica más interesante va en sentido contrario: qué hace a lo largo de décadas la eliminación sostenida de un vasodilatador protector.

Interacciones. Los gepantes son sustratos de CYP3A4, por lo que los inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 tienen relevancia clínica; rimegepant y ubrogepant tienen restricciones específicas de administración concomitante en su ficha técnica. Los anticuerpos, al ser proteínas, prácticamente no tienen interacciones mediadas por CYP, una de sus ventajas prácticas.

Marcadores que los investigadores suelen monitorizar

La monitorización aquí corresponde a los bloqueantes de uso clínico, no al péptido:

MarcadorPor qué se vigila
Días de migraña y días de dolor de cabeza al mesel criterio de valoración principal en todos los ensayos y la medida práctica de si un preventivo funciona; el instrumento es un diario de cefaleas.
Presión arterialla hipertensión se añadió a la ficha técnica de erenumab tras notificaciones poscomercialización; conviene comprobarla al inicio y después de empezar.
Función intestinalel estreñimiento es frecuente con erenumab y ocasionalmente grave; es un síntoma sobre el que preguntar más que una prueba.
Enzimas hepáticas (ALT/AST)históricamente relevantes porque telcagepant fracasó por hepatotoxicidad; no se exigen de forma rutinaria con los gepantes actuales, pero son la razón por la que se vigila la clase.
Días de uso de medicación agudase registran para detectar la cefalea por abuso de medicación, el principal factor de confusión en el manejo de la migraña.
CGRP plasmático o yugularsolo ensayos de investigación; no es una prueba clínica ni sirve para guiar el tratamiento.

Gratis para todos. La información de seguridad nunca está tras un muro de pago.

5Reconstitución y manipulación

No aplicable como práctica de consumo para el péptido: el CGRP humano se prepara como infusión estéril para estudios experimentales de provocación bajo monitorización, y sus efectos son deliberadamente desagradables. Sin formato de vial, sin práctica según la comunidad, sin preajuste de la calculadora. Los bloqueantes aprobados son productos convencionales solo con receta —comprimidos orales o comprimidos bucodispersables (gepantes), un aerosol nasal (zavegepant), autoinyectores precargados conservados en refrigeración (erenumab, fremanezumab, galcanezumab) y una infusión intravenosa administrada trimestralmente (eptinezumab)— y deben manejarse según su ficha técnica.

6Estudiado habitualmente junto con

Sustancia P (#158 — liberada junto con el CGRP desde las mismas fibras sensitivas), adrenomedulina (#151) y amilina (familia de receptores y proteínas accesorias compartidas), PACAP (el otro péptido que provoca migraña y la diana de la próxima ola de fármacos para la migraña), los triptanes como el estándar previo de tratamiento agudo.

Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.

7Estado regulatorio por región

RegiónEstado (verificado el —)
Estados UnidosEl péptido: no aprobado por la FDA, solo para uso en investigación. Bloqueantes aprobados: erenumab (Aimovig), fremanezumab (Ajovy), galcanezumab (Emgality), eptinezumab (Vyepti), ubrogepant (Ubrelvy), rimegepant (Nurtec ODT), atogepant (Qulipta), zavegepant (Zavzpret)
Unión EuropeaPéptido no autorizado. Erenumab, fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab, rimegepant y atogepant están autorizados por la EMA; debe comprobarse la situación en la UE de ubrogepant y zavegepant †
Reino UnidoPéptido sin licencia. Los anticuerpos y rimegepant/atogepant tienen licencia de la MHRA, con orientaciones del NICE para su uso tras el fracaso de preventivos previos †
AustraliaPéptido no aprobado. Galcanezumab, erenumab, fremanezumab y algunos gepantes están registrados en la TGA, con condiciones de inclusión en el PBS †
SudáfricaPéptido no registrado. La disponibilidad de los anticuerpos anti-CGRP debe confirmarse con la SAHPRA †
DeporteEl CGRP no figura en la lista de la WADA, y ni los gepantes ni los anticuerpos anti-CGRP están prohibidos. El CGRP exógeno, como péptido no aprobado, quedaría incluido en S0

8Preguntas abiertas

  • ¿Cuáles son las consecuencias cardiovasculares a largo plazo de bloquear durante años un vasodilatador protector, en particular en personas con enfermedad vascular que quedaron excluidas de los ensayos?
  • ¿Es seguro el bloqueo del CGRP durante el embarazo? Los datos son mínimos y los anticuerpos tienen vidas medias largas.
  • ¿Por qué aproximadamente un tercio de los pacientes no responde, y puede predecirse quién responderá?
  • ¿Cómo se relacionan las vías del CGRP y del PACAP, y bloquear ambas funcionará mejor que bloquear solo una?
  • ¿Tiene el CGRP un papel terapéutico propio en el fenómeno de Raynaud o en la enfermedad vascular pulmonar, o la vida media es un obstáculo insalvable?

9Referencias

  1. 1Amara SG et al. (1982). Alternative RNA processing in calcitonin gene expression generates mRNAs encoding different polypeptide products. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R (1990). Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol. PubMed · DOI
  3. 3Lassen LH et al. (2002). CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia. PubMed · DOI
  4. 4Goadsby PJ et al. (2017). A controlled trial of erenumab for episodic migraine (STRIVE). NEJM. PubMed · DOI
  5. 5Lipton RB et al. (2019). Rimegepant, an oral calcitonin gene-related peptide receptor antagonist, for migraine. NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Dodick DW et al. (2018). Effect of fremanezumab compared with placebo for prevention of episodic migraine. JAMA. PubMed · DOI
  7. 7Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN (2018). CGRP as the target of new migraine therapies — successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol. PubMed · DOI

† Nuestros revisores lo están confirmando con fuentes actuales.

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30 oct 2026Profile published — awaiting medical review

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