Angiotensin-(1-7)

Ang-(1-7), A(1-7); TXA127 (eine pharmazeutische Formulierung); NorLeu³-A(1-7) / DSC127 ist ein modifiziertes Analogon

Herz-Kreislauf

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Zusammenfassung

Klasse: Natürlich vorkommendes Heptapeptid (7 Aminosäuren) des Renin-Angiotensin-Systems, das hauptsächlich entsteht, wenn ACE2 einen Aminosäurerest von Angiotensin II abspaltet
Mechanismus: Wirkt hauptsächlich am Mas-Rezeptor und damit Angiotensin II entgegen: erweitert Gefäße, verringert Fibrose und Entzündung und begrenzt die Zellproliferation
Untersuchte Applikationswege: Intravenöse und subkutane Infusion (Humanstudien); topisches Gel als Analogon DSC127 (Wundstudien); intranasale und orale Formulierungen präklinisch untersucht
Halbwertszeit: Sekunden bis wenige Minuten im Plasma — Abbau durch ACE und andere Peptidasen. Das ist der Hauptgrund, warum es nie zu einem praktikablen Arzneimittel geworden ist
Lagerung: Forschungspeptid; lyophilisiert, kühl gelagert. Kein Verbraucherprodukt
Rechtlicher Status: Nirgends für irgendeine Indikation zugelassen

Dosen entsprechen den Angaben aus Studien oder der Community — niemals Empfehlungen.

1Was es ist

Die meisten kennen das Renin-Angiotensin-System über seinen blutdrucksteigernden Arm: Renin bildet Angiotensin I, ACE wandelt es in Angiotensin II um, und Angiotensin II verengt Gefäße, hält Salz zurück und treibt Fibrose voran. Diesen Arm blockieren ACE-Hemmer und ARBs.

Angiotensin-(1-7) gehört zum anderen Arm. Das Enzym ACE2 wandelt Angiotensin II in dieses kürzere Peptid um, das an einem anderen Rezeptor (Mas) wirkt und ungefähr das Gegenteil bewirkt: Gefäße entspannen sich, Fibrose verlangsamt sich, Entzündung nimmt ab. Ein Teil des Nutzens von ACE-Hemmern und ARBs soll daher rühren, dass sie das System in Richtung dieses Zweigs verschieben. Die zweite Bekanntheit von ACE2 — als Eintrittsrezeptor für SARS-CoV-2 — ist der Grund, warum dieses Peptid nach 2020 einen Schub an Aufmerksamkeit erhielt.

Es ist eine Forschungssubstanz und eine Substanz für Krankenhausstudien, keine zur Selbstanwendung. Anwendung in der Community: praktisch keine dokumentiert, und die nur Sekunden dauernde macht eine informelle Anwendung sinnlos.

2Wie es vermutlich wirkt

Bindet den Mas-Rezeptor (MAS1), einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der sich von AT1 und AT2 unterscheidet, und löst eine durch Stickstoffmonoxid und Prostaglandine vermittelte Vasodilatation aus.

Wirkt der AT1-Rezeptor-Signalgebung funktionell entgegen und interagiert in hohen Konzentrationen direkt mit AT1 und AT2.

Verringert Fibrose, indem es TGF-β und die Kollagenablagerung in Herz-, Nieren- und Lungenmodellen senkt.

Dämpft NADPH-Oxidase-getriebenen oxidativen Stress und die Produktion entzündlicher Zytokine.

Stimuliert hämatopoetische Vorläuferzellen, was die Grundlage für die Studien zur Knochenmarkserholung ist.

Verbessert die Insulinsignalgebung in Nagetiermodellen des metabolischen Syndroms.

Angiotensin-(1-7) am Mas-Rezeptor, dem gegenregulatorischen Arm desselben Renin-Angiotensin-Systems. Wo Angiotensin II das Gefäß verengt, weitet dieses es, und es wirkt den Fibrose- und Wachstumssignalen des AT1-Arms entgegen.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Hämatopoetische Erholung nach Chemotherapie

TXA127 wurde zur Beschleunigung der Erholung von Thrombozyten und Neutrophilen nach zytotoxischer Chemotherapie und Stammzelltransplantation untersucht, auf der Grundlage, dass Ang-(1-7) Vorläuferzellen stimuliert. Studien früher Phasen berichteten biologische Aktivität und akzeptable Verträglichkeit bei kleinen Patientenzahlen (Rodgers und Kollegen; Phase-1/2-Berichte in den 2000er-Jahren). Nie in einer großen randomisierten Studie bestätigt.

COVID-19 und ARDS

Mehrere kleine randomisierte Studien infundierten Ang-(1-7) bei hospitalisierten COVID-19-Patienten, mit der Überlegung, dass der Verbrauch von ACE2 durch das Virus den schützenden Arm erschöpft. Die Ergebnisse waren gemischt und die Fallzahlen klein; die größten Berichte belegten keinen Nutzen, und kein Produkt kam weiter (Wagener und Kollegen; mehrere Berichte 2021–2023 — Details einzelner Studien sollten vor dem Zitieren geprüft werden †).

Bewertet A (negative)

Diabetische Fußulzera (topisches Analogon)

DSC127, eine topische Formulierung des stabilisierten Analogons NorLeu³-A(1-7), erreichte nach ermutigenden Phase-2-Daten Phase 3 zur Heilung diabetischer Fußulzera. Das Phase-3-Programm wurde wegen fehlender Wirksamkeit eingestellt †.

Kardiovaskuläre und renale Physiologie am Menschen

Kurze Infusionen bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Bluthochdruck bewirken eine mäßige Vasodilatation und Effekte auf die renale Natriumverarbeitung; die Effekte sind kleiner und weniger konsistent als bei Tieren, teilweise wegen des raschen Abbaus (verschiedene kleine Studien, 1990er- bis 2010er-Jahre).

Schutz von Herz, Niere und Lunge

Umfangreiche und recht konsistente Nagetierliteratur: weniger Hypertrophie nach Infarkt, weniger Nierenfibrose, weniger pulmonale Hypertonie, verbesserte Endothelfunktion.

Bewertet B/C

Krebs

Eine Phase-1-Studie mit Ang-(1-7) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren berichtete Verträglichkeit und eine gewisse Krankheitsstabilisierung, auf antiangiogener Begründung (Petty 2009, Clin Cancer Res). Nicht bis zu einem Erfolg in späteren Phasen weiterverfolgt. [4]

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

In kurzen Humanstudien im Allgemeinen gut verträglich. Berichtete Wirkungen umfassen leichte Hypotonie, Flush und Reaktionen an der Injektionsstelle. Keine Langzeitsicherheitsdaten am Menschen.

Aus der Community

Keine. Wird nicht eigenständig angewendet.

Theoretisch. Hypotonie bei Kombination mit RAS-blockierenden Medikamenten; die Wirkungen auf die Hämatopoese bedeuten, dass die Folgen einer chronischen Exposition für die Blutzelllinien nicht untersucht sind; die proliferative Wirkung auf Vorläuferzellen ist bei Menschen mit einer hämatologischen Krebserkrankung zweischneidig.

Wechselwirkungen. ACE-Hemmer erhöhen die endogenen Ang-(1-7)-Spiegel, indem sie dessen Abbau blockieren, sodass eine Kombination pharmakologisch additiv ist. Additive Blutdrucksenkung mit jedem Antihypertensivum. Keine formalen Interaktionsstudien.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Messgrößen aus Studienprotokollen; es gibt keinen Anwendungsfall für eine Überwachung zu Hause.

Marker	Warum er beobachtet wird
Blutdruck	die erwartete pharmakologische Wirkung und zugleich die dosislimitierende.
Großes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten	die hämatopoetische Wirkung ist sowohl die therapeutische Hypothese als auch das, worauf zu achten ist.
Kreatinin, eGFR, Elektrolyte	die Niere ist ein Hauptzielorgan des RAS.
Plasma-Renin-Aktivität, Angiotensin-II- und Ang-(1-7)-Spiegel	Aktivierung des Signalwegs, in Forschungsumgebungen mit Zugang zu diesen Assays.
hs-CRP oder andere Entzündungsmarker	die antiinflammatorische Hypothese.
Echokardiografische Messgrößen des Remodelings	in Herzstudien, über Monate statt Tage.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Als Verbraucherpraxis nicht zutreffend. Forschungs- und Studienmaterial wird als sterile Zubereitung zur Infusion oder subkutanen Gabe in einem klinischen Umfeld gehandhabt, und die extrem kurze Plasmahalbwertszeit bedeutet, dass eine Bolus-Selbstanwendung keine anhaltende pharmakologische Bedeutung hätte. Keine Rechner-Voreinstellung zutreffend.

6Häufig zusammen untersucht mit

Apelin (#152 — das andere mit ACE2 verknüpfte gegenregulatorische Peptid), Adrenomedullin (#151), natriuretische Peptide. Im Labor wird es zusammen mit ACE2-Aktivatoren und AT2-Rezeptor-Agonisten als Teile derselben schützenden Achse untersucht.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

Region	Status (geprüft am —)
Vereinigte Staaten	Nicht von der FDA zugelassen. In klinischer Prüfung; für TXA127 wurden in bestimmten Indikationen Orphan-Designationen erteilt †
Europäische Union	Nicht zugelassen
Vereinigtes Königreich	Nicht zugelassen
Australien	Nicht zugelassen
Südafrika	Nicht registriert
Sport	Von der WADA nicht ausdrücklich gelistet; als nicht zugelassenes Peptid würde es bei Anwendung unter S0 fallen. Aktuelle Liste prüfen

8Offene Fragen

Lässt sich das Peptid gut genug stabilisieren oder verabreichen, um klinisch relevant zu sein, oder ist der Mas-Rezeptor besser mit einem kleinen Molekül anzusprechen?
Sind die COVID-19-Studien an der Biologie gescheitert oder an Design und Zeitpunkt?
Bewirkt eine chronische Aktivierung des Mas-Rezeptors beim Menschen den bei Nagetieren beobachteten antifibrotischen Nutzen?
Wie groß ist der tatsächliche Beitrag dieses Arms zum Nutzen von ACE-Hemmern und ARBs?

9Quellen

1Santos RAS et al. (2003). Angiotensin-(1-7) is an endogenous ligand for the G protein-coupled receptor Mas. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
2Santos RAS et al. (2018). The renin–angiotensin system: going beyond the classical paradigms. Am J Physiol Heart Circ Physiol. PubMed · DOI
3Rodgers KE et al. (2006). Development of angiotensin (1-7) as an agent to accelerate dermal repair. Wound Repair Regen [verify]. PubMed
4Petty WJ et al. (2009). Phase I and pharmacokinetic study of angiotensin-(1-7), an endogenous antiangiogenic hormone. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
5Ferrario CM, Chappell MC (2004). Novel angiotensin peptides. Cell Mol Life Sci. PubMed · DOI
6Wagener G et al. (2022). Angiotensin-(1-7) in severe COVID-19 — randomized trial report. Crit Care / Chest [verify journal and outcome]. PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

Noch nicht genug Daten. 0 der 50 nötigen Mitglieder haben diese Substanz 4+ Wochen dokumentiert. Unter 50 zeigen wir nichts, damit niemand identifiziert werden kann.

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