Ac-SDKP

N-Acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin, AcSDKP, Goralatide, Seraspenide, „Thymosin-β4-Metabolit“

Regeneration, Reparatur & Gewebe

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Zusammenfassung

Klasse: Natürlich vorkommendes Tetrapeptid (4 Aminosäuren), vom N-Terminus von Thymosin β4 freigesetzt
Mechanismus: Verlangsamt die Teilung blutbildender Stammzellen und dämpft die TGF-β-getriebene Narbenbildung; wird von ACE abgebaut, sodass ACE-Hemmer seinen Spiegel um ein Mehrfaches erhöhen
Untersuchte Applikationswege: Intravenöse Infusion (Mensch); subkutane und intraperitoneale Injektion, osmotische Minipumpe (Tier); Community: subkutan
Berichteter Dosisbereich: Mensch: kontinuierliche intravenöse Infusion in Studien zur Unterstützung der Chemotherapie (Bereich µg/kg/h). Tier, antifibrotisch: etwa 400–800 µg/kg/Tag per Minipumpe. Community: vereinzelte Berichte, kein einheitliches Protokoll. Keine validierte Dosis für den Menschen bei irgendeiner Anwendung gegen Fibrose
Halbwertszeit: Sehr kurz — etwa 4–5 Minuten im menschlichen Plasma; wird hauptsächlich durch ACE, zum Teil renal eliminiert
Lagerung: Lyophilisiert: kühlen, vor Licht schützen. Rekonstituiert: kühlen; in der Community üblich ist die Verwendung innerhalb von ~2–4 Wochen
Rechtlicher Status: Nirgends zugelassen. In den 1990er-Jahren klinisch untersucht und zurückgestellt

Dosen entsprechen den Angaben aus Studien oder der Community — niemals Empfehlungen.

1Was es ist

Ac-SDKP ist ein Peptid aus vier Aminosäuren, das der Körper ständig selbst bildet. Das Enzym Prolyl-Oligopeptidase schneidet es vom vorderen Ende von Thymosin β4 (dem vollständigen Protein hinter TB-500) ab, und das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE) baut es ab. Erstmals wurde es 1989 aus fetalem Kälberknochenmark als ein Faktor aufgereinigt, der blutbildende Stammzellen im Ruhezustand hält (Lenfant 1989, PNAS). Die normalen Plasmaspiegel liegen im niedrigen nanomolaren Bereich.

Zwei Dinge machen es über seine Herkunft hinaus interessant. Erstens hat jeder, der wegen Bluthochdruck einen ACE-Hemmer einnimmt, etwa den vier- bis fünffachen Normalspiegel, woraus die Idee entstand, dass ein Teil des Nutzens der ACE-Hemmer bei der Narbenbildung in Herz und Niere über dieses Peptid verläuft (Azizi 1996, J Clin Invest). Zweitens wurde es in den 1990er-Jahren unter den Namen Seraspenide und Goralatide als Möglichkeit entwickelt, das Knochenmark während einer Chemotherapie zu schützen; dieses Programm erreichte frühe Studien am Menschen und wurde dann eingestellt.

In der Peptid-Community erscheint es hauptsächlich als „der antifibrotische Teil von TB-500“, eine Darstellung, die bei Nagetieren plausibel und beim Menschen ungetestet ist.

2Wie es vermutlich wirkt

Ruhezustand der Stammzellen. Hält hämatopoetische Stammzellen aus der S-Phase des Zellzyklus heraus, weshalb es getestet wurde, um das Knochenmark vor zyklusspezifischer Chemotherapie zu schützen.

Antifibrotische Wirkung. In Nagetiermodellen für Herz, Niere und Lunge verringert es die Fibroblastenproliferation, die Kollagenablagerung und die TGF-β1/Smad-Signalgebung und senkt die Infiltration von Makrophagen und anderen Entzündungszellen (Peng 2001; Rhaleb 2001; Pokharel 2002).

Endothelial-mesenchymale Transition. In diabetischen Mausnieren blockiert es die Umwandlung von Blutgefäßzellen in narbenbildende Zellen; DPP-4-Hemmer wirken möglicherweise zum Teil über eine Erhöhung von Ac-SDKP (Nagai 2014, Diabetes).

Angiogenese. In Zell- und Tiermodellen fördert es das Wachstum von Blutgefäßen (Wang 2004, Am J Physiol Heart Circ Physiol), was bei der Reparatur helfen könnte, aber die übliche theoretische Vorsicht mit sich bringt.

Galectin-3. In Nagetierarbeiten wird berichtet, dass es Galectin-3, ein profibrotisches Lektin, bindet und hemmt.

Ein natürliches Tetrapeptid, das Fibroblasten davon abhält, zum narbenbildenden Typ zu werden, und so die Kollagenablagerung begrenzt. Es wird durch ACE abgebaut, weshalb ACE-Hemmer seinen Spiegel anheben — man nimmt an, dass dies zu ihren antifibrotischen Effekten beiträgt.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Pharmakologie und Plasmaspiegel beim Menschen

Studien am Menschen haben körpereigenes Ac-SDKP gemessen, den ~4–5-fachen Anstieg unter ACE-Hemmung gezeigt und die von wenigen Minuten nach intravenöser Gabe charakterisiert (Azizi 1996, J Clin Invest; Azizi 1997, Hypertension). Dies sind mechanistische Studien, keine Behandlungsstudien. [2][3]

Schutz des Knochenmarks während der Chemotherapie

Frühe Studien mit Seraspenide/Goralatide, per Infusion rund um eine Chemotherapie bei Krebspatienten gegeben, berichteten bei kleinen Patientenzahlen über geringere Einbrüche der neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten (Carde 1992, C R Acad Sci III; Bogden 1998, Ann N Y Acad Sci, Übersichtsarbeit). Die Zahlen waren klein, und das Programm kam nicht bis zur Zulassung. [9]

Herzfibrose und bluthochdruckbedingte Schäden

In Rattenmodellen mit Aldosteron-Salz-, Angiotensin-II- und renovaskulärer Hypertonie verhinderte oder verringerte die Ac-SDKP-Infusion die Kollagenablagerung im linken Ventrikel und die Infiltration von Entzündungszellen, oft ohne den Blutdruck zu senken (Peng 2001, Hypertension; Rhaleb 2001, Hypertension; Pokharel 2002, Circulation). Unabhängige Gruppen haben den zentralen Befund repliziert. [4][5][6]

Nierenfibrose, einschließlich diabetischer

Verringerte Glomerulosklerose und interstitielle Fibrose in Ratten- und Mausmodellen von Nierenerkrankungen (Nagai 2014, Diabetes; mehrere Arbeiten der Carretero-Gruppe). [7]

Lungenfibrose

Weniger Kollagen und bessere Lungenhistologie in Nagetiermodellen der Silika- und Bleomycin-induzierten Fibrose.

Nicht bewertetkeine Daten

Menschliche Fibrose jeglicher Art

Es wurde keine Studie zu Ac-SDKP bei Narbenbildung, Verletzungserholung oder irgendeinem Gewebereparatur-Ergebnis beim Menschen veröffentlicht.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Die Infusion bei Chemotherapie-Patienten wurde bei den verwendeten Dosen als gut verträglich beschrieben; die Sicherheitsdaten am Menschen sind gering und kurzfristig. Nagetierstudien berichten bei antifibrotischen Dosen von wenigen unerwünschten Wirkungen.

Aus der Community

Sehr wenig; gelegentlich Reaktionen an der Injektionsstelle. Nicht genug Berichte, um dies zu charakterisieren.

Theoretisch. Der antiproliferative Effekt auf blutbildende Zellen könnte die Erholung des Knochenmarks bei niedrigen Zellzahlen abschwächen; die proangiogene Wirkung bringt die übliche Vorsicht bei bestehenden Tumoren mit sich; bei ACE-Hemmern wäre zu erwarten, dass sie die Exposition gegenüber dem von außen zugeführten Peptid ebenso erhöhen wie gegenüber dem körpereigenen.

Wechselwirkungen. ACE-Hemmer (verringern den Abbau, erhöhen die Spiegel um ein Mehrfaches); DPP-4-Hemmer können die Spiegel ebenfalls erhöhen; es gibt keine klinischen Wechselwirkungsstudien.

Marker, die Forschende häufig überwachen

In der Literatur am Menschen gibt es kein substanzspezifisches Monitoring. Ausgehend von der bekannten Biologie:

Marker	Warum er beobachtet wird
Blutbild mit Differentialblutbild, besonders neutrophile Granulozyten und Thrombozyten	Die am besten dokumentierte Wirkung der Substanz beim Menschen ist die Verlangsamung der Blutzellbildung.
Blutdruck	Der Nutzen bei Nagetieren war weitgehend unabhängig vom Blutdruck, aber Anwender von ACE-Hemmern sind die naheliegende Vergleichsgruppe, und der Blutdruck lässt sich leicht protokollieren.
eGFR, Kreatinin, Albumin im Urin	Nierenfibrose ist ein wichtiges präklinisches Ziel; dies sind die entsprechenden Messwerte beim Menschen.
hs-CRP	Allgemeiner Entzündungsmarker, relevant für die entzündungshemmenden Behauptungen.
Plasma-Ac-SDKP selbst	Mit Forschungsassays messbar und in Studien als Marker für die Einnahmetreue bei ACE-Hemmern verwendet, aber nicht als klinischer Routinetest verfügbar.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Wo geliefert, meist als lyophilisiertes Pulver in Fläschchen mit niedrigen Milligramm-Mengen. Mit bakteriostatischem Wasser , vorsichtig schwenken, vor Licht schützen. Da die nur Minuten beträgt, bewirkt eine einzelne subkutane Injektion nur einen kurzen Impuls; die antifibrotischen Nagetierdaten beruhten überwiegend auf kontinuierlicher Infusion, die kein Community-Protokoll nachbildet.

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6Häufig zusammen untersucht mit

TB-500 / Thymosin β4 (sein Ausgangsmolekül; siehe Profil 2), BPC-157 (Kontext Erholung; keine kombinierte Studie). In der Literatur wird es fast immer zusammen mit ACE-Hemmern und DPP-4-Hemmern diskutiert, nicht mit anderen Peptiden.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

Region	Status (geprüft am —)
Vereinigte Staaten	Nicht von der FDA zugelassen. Nach unserem Kenntnisstand nicht auf der FDA-Liste der Kategorie 2 für die Compounding-Herstellung †
Europäische Union	Nicht zugelassen
Vereinigtes Königreich	Nicht zugelassen
Australien	Nicht zugelassen
Südafrika	Nicht registriert
Sport	Von der WADA nicht ausdrücklich genannt; als nicht zugelassene Substanz fällt sie unter S0 †

8Offene Fragen

Bewirkt eine intermittierende subkutane Gabe eines Peptids mit 4 Minuten beim Menschen überhaupt einen Gewebeeffekt?
Würde ein antifibrotischer Nutzen beim Menschen über das hinausgehen, was ACE-Hemmer durch die Erhöhung der körpereigenen Spiegel bereits leisten?
Langzeitwirkungen einer chronischen Unterdrückung des Zellzyklus hämatopoetischer Stammzellen.

9Quellen

1Lenfant M et al. (1989). Inhibitor of hematopoietic pluripotent stem cell proliferation: purification and determination of its structure. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
2Azizi M et al. (1996). Acute angiotensin-converting enzyme inhibition increases the plasma level of the natural stem cell regulator N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline. J Clin Invest. PubMed · DOI
3Azizi M et al. (1997). High plasma level of N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline: a new marker of chronic angiotensin-converting enzyme inhibition. Hypertension. PubMed · DOI
4Peng H et al. (2001). Ac-SDKP reverses cardiac fibrosis in rats with renovascular hypertension. Hypertension. PubMed
5Rhaleb NE et al. (2001). Effect of N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline on DNA and collagen synthesis in rat cardiac fibroblasts. Hypertension. PubMed · DOI
6Pokharel S et al. (2002). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro inhibits phosphorylation of Smad2 in cardiac fibroblasts. Circulation. PubMed · DOI
7Nagai T et al. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline inhibits diabetes-associated kidney fibrosis and endothelial-mesenchymal transition. Diabetes. PubMed · DOI
8Wang D et al. (2004). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline stimulates angiogenesis in vitro and in vivo. Am J Physiol Heart Circ Physiol. PubMed · DOI
9Bogden AE et al. (1998). Goralatide (AcSDKP), a negative growth regulator, protects the stem cell compartment during chemotherapy. Ann N Y Acad Sci. PubMed · DOI

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

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