Chlorotoxin
CTX、CLTX；成像偶联物为 tozuleristide（BLZ-100，「Tumor Paint」）；早期的放射治疗药物为 TM-601／<sup>131</sup>I-TM-601
1这是什么
chlorotoxin（氯毒素）是一种来自以色列金蝎（deathstalker scorpion，Leiurus quinquestriatus）毒液的小分子肽，这种蝎子分布于北非和中东地区。它于 1990 年代初由 DeBin 和 Strichartz 分离并鉴定，二人因其对氯离子电导的作用而为其命名。
它的重要性不在于它对人体有何作用，而在于它能黏附于何物。1990 年代末，Harald Sontheimer 的研究组发现，chlorotoxin 与胶质瘤细胞（最常见且致死性最高的原发性脑肿瘤）的结合远比与正常脑组织的结合更为紧密。胶质瘤向来难以完全切除，因为肿瘤边缘与有功能的脑组织相互交融；外科医生仅凭肉眼和触感无法看清肿瘤的边界。因此，一种能选择性标记肿瘤细胞的分子就成为一种手术工具。
由此产生了两代产品。TM-601 是用碘-131 标记的 chlorotoxin，作为靶向放射治疗开发，经切除腔内或静脉给药。Tozuleristide（BLZ-100）是 chlorotoxin 与吲哚菁绿的偶联物，吲哚菁绿是一种已在临床使用的近红外荧光染料。该药物在术前经静脉给予，旨在使残余肿瘤在专用成像相机下发光——这就是其非正式名称「Tumor Paint」的由来。近来，chlorotoxin 还被用作工程化 T 细胞嵌合抗原受体的靶向结构域。
一个重要且常被误传的要点：chlorotoxin 是一种危险毒液中危险性较低的成分之一。以色列金蝎蜇伤可能致命，尤其是对儿童而言，但这种毒性主要来自同一毒液中作用于钠通道的毒素，而非 chlorotoxin。chlorotoxin 自身的靶点主要是昆虫和甲壳类动物的离子通道，在临床使用的剂量下显示出较低的哺乳动物毒性。它是一种恰好在毒液中被发现的肿瘤靶向「地址标签」。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
成人胶质瘤边缘可视化
儿童中枢神经系统肿瘤
其他肿瘤类型
放射性碘标记 chlorotoxin 治疗
chlorotoxin 导向的 CAR T 细胞
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
文献（偶联物，临床试验）. 1 期成像研究报告该药物总体耐受性良好。吲哚菁绿偶联物具有公认的超敏反应风险，此类药物也有输注反应的报道。由于试验规模较小，罕见的不良反应可能未被发现。
文献（蜇伤中毒）. 这是母体毒液的相关人体暴露途径，而非 chlorotoxin 本身的。以色列金蝎蜇伤可引起剧烈局部疼痛、自主神经风暴、肺水肿和心肌损伤，对儿童可能致命；处理以支持治疗为主，有条件时使用抗蛇毒血清。这些效应被归因于毒液中的其他成分。
社区报告
社区使用：基本没有记录。自行使用毫无意义——该分子本身没有治疗作用；其全部功能是在手术中使组织在专用近红外相机下发出荧光。理论性风险. 非人源肽重复给药时的免疫原性；与表达靶点复合物的正常组织发生脱靶结合，这会降低使该药物具有价值的对比度。
相互作用。 尚无已确定的相互作用。
研究者常监测的指标
尚无已确立的该化合物特异性生物标志物，也不存在需要监测的自行使用情况。在临床试验中，相关指标是手术和影像学方面的，而非实验室检查：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 术后 MRI 显示的切除范围 | 这是该药物旨在改善的实际结局。 |
| 荧光组织与非荧光组织的组织病理学 | 用于衡量信号是否代表其应代表的含义（边缘处的敏感性和特异性）。 |
| 标准围手术期血液检查（全血细胞计数 CBC、综合代谢检查 CMP）及输注期间的生命体征 | 常规试验安全性监测，并因含染料成分而需警惕超敏反应。 |
| 神经系统检查 | 因为临床问题在于能否在不增加神经功能缺损的情况下实现更完全的切除。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5制剂与操作处理
chlorotoxin 及其偶联物是研究性诊断药物和实验室试剂，而非治疗手段。以下三点界定了这一背景： - 它是靶向配体，而非药物。未偶联的 chlorotoxin 没有已证实的治疗获益。其价值完全在于与其相连的物质，以及读取载荷信号的成像设备或辐射物理学。 - 信号读取需要在手术室进行。荧光信号处于近红外范围，肉眼不可见，需要专用的术中成像系统。在神经外科以外的任何场景中，该药物都不会产生任何可观察到的作用。 - 它通过合成制备，而母体毒液具有危险性。临床级材料通过化学合成或重组表达制得，而非从蝎子中提取。任何处理全毒液的操作都是另一回事，且确实具有危险性。此处不提供任何配制、浓度或储存方面的指导，因为在临床试验或拥有自身操作规程的实验室之外，该化合物不存在任何用途。
6常与之一同研究的化合物
5-氨基酮戊酸和荧光素钠（chlorotoxin 偶联物所比较的已确立的荧光引导手术药物）；单用吲哚菁绿；芋螺毒素（#194）及其他毒液来源的肽，作为同一发现策略的实例。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 未获 FDA 批准。Tozuleristide 曾获孤儿药及罕见儿科疾病认定；处于研究阶段，有备案的扩大使用方案 † |
| 欧盟 | 未获授权；无 EMA 上市许可 |
| 英国 | 未获许可 |
| 澳大利亚 | 未获 TGA 批准 |
| 南非 | 未在 SAHPRA 注册 |
| 体育 | 未被 WADA 列入。作为未获批准的物质，若用于运动员，原则上属于 S0 类，但其不具备提升运动表现的用途 |
8尚未解答的问题
- 其实际的分子靶点是什么？MMP-2 复合物、ClC-3、膜联蛋白 A2 等均已被提出，该问题仍未解决。
- 使用该药物进行荧光引导能否改善切除范围、生存期或神经功能结局？尚无对照试验回答这一问题。
- 一个拥有良好 1 期数据和孤儿药认定的项目为何未能推进——是生物学原因、信噪比问题，还是商业因素？
- chlorotoxin 骨架能否以可接受的特异性携带治疗性而非诊断性载荷？
9参考文献
- 1DeBin JA, Maggio JE, Strichartz GR (1993). Purification and characterization of chlorotoxin, a chloride channel ligand from the venom of the scorpion. Am J Physiol. PubMed · DOI
- 2Soroceanu L, Gillespie Y, Khazaeli MB, Sontheimer H (1998). Use of chlorotoxin for targeting of primary brain tumors. Cancer Res. PubMed
- 3Deshane J, Garner CC, Sontheimer H (2003). Chlorotoxin inhibits glioma cell invasion via matrix metalloproteinase-2. J Biol Chem. PubMed · DOI
- 4Mamelak AN et al. (2006). Phase I single-dose study of intracavitary-administered iodine-131-TM-601 in adults with recurrent high-grade glioma. J Clin Oncol. PubMed · DOI
- 5Patil CG et al. (2019). Phase 1 safety, pharmacokinetics, and fluorescence imaging study of tozuleristide (BLZ-100) in adults with newly diagnosed or recurrent gliomas. Neurosurgery. PubMed · DOI
- 6Wang D et al. (2020). Chlorotoxin-directed CAR T cells for specific and effective targeting of glioblastoma. Sci Transl Med. PubMed · DOI
- 7ClinicalTrials.gov. NCT02234297; NCT02462629; NCT04343274. PubMed
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