Chlorotoxin
CTX, CLTX ; le conjugué d'imagerie est le tozuleristide (BLZ-100, « Tumor Paint ») ; l'agent radiothérapeutique antérieur était le TM-601 / <sup>131</sup>I-TM-601
1De quoi il s'agit
La chlorotoxin est un petit peptide issu du venin du scorpion jaune de Palestine (deathstalker), Leiurus quinquestriatus, présent en Afrique du Nord et au Moyen-Orient. Elle a été isolée et caractérisée au début des années 1990 par DeBin et Strichartz, qui l'ont nommée d'après son action sur la conductance du chlorure.
Elle importe non pas en raison de ce qu'elle fait aux personnes, mais de ce à quoi elle s'accroche. À la fin des années 1990, le groupe de Harald Sontheimer a découvert que la chlorotoxin se lie aux cellules de gliome — les cancers primitifs du cerveau les plus fréquents et les plus mortels — bien plus avidement qu'au cerveau normal. Les gliomes sont notoirement difficiles à retirer complètement car la marge tumorale se confond avec le tissu cérébral fonctionnel ; un chirurgien travaillant à l'œil et au toucher ne peut pas voir où la tumeur s'arrête. Une molécule qui marque sélectivement les cellules tumorales est donc un outil chirurgical.
Cela a conduit à deux générations de produits. Le TM-601 était de la chlorotoxin marquée à l'iode 131, développée comme radiothérapie ciblée administrée dans la cavité de résection ou par voie intraveineuse. Le tozuleristide (BLZ-100) est de la chlorotoxin conjuguée au vert d'indocyanine, un colorant fluorescent dans le proche infrarouge déjà utilisé en clinique. Administré par voie intraveineuse avant la chirurgie, il est destiné à faire briller la tumeur résiduelle sous une caméra d'imagerie dédiée — d'où le nom informel de « Tumor Paint ». La chlorotoxin a plus récemment été utilisée comme domaine de ciblage d'un récepteur antigénique chimérique pour des lymphocytes T modifiés.
Un point important et souvent déformé : la chlorotoxin est l'un des composants les moins dangereux d'un venin dangereux. L'envenimation par le scorpion deathstalker est potentiellement mortelle, en particulier chez l'enfant, mais cette toxicité provient principalement de toxines actives sur les canaux sodiques du même venin, et non de la chlorotoxin. Les cibles propres de la chlorotoxin sont en grande partie des canaux d'insectes et de crustacés, et elle a montré une faible toxicité chez les mammifères aux doses utilisées en clinique. C'est une étiquette d'adressage tumoral qui se trouve avoir été découverte dans un venin.
2Mode d'action supposé
3Ce que montre la recherche
Visualisation des marges de gliome chez l'adulte
Tumeurs pédiatriques du système nerveux central
Autres types de tumeurs
Thérapie par chlorotoxin radioiodée
Lymphocytes CAR T dirigés par la chlorotoxin
4Effets indésirables et interactions rapportés
Rapporté dans la littérature
Littérature (conjugué, essais cliniques). les études d'imagerie de phase 1 ont rapporté que l'agent était généralement bien toléré. Les conjugués au vert d'indocyanine comportent un risque reconnu de réactions d'hypersensibilité, et des réactions à la perfusion ont été décrites avec cette classe d'agents. Les essais étant de petite taille, des effets indésirables peu fréquents n'auraient pas été détectés.
Littérature (envenimation). il s'agit de la voie d'exposition humaine pertinente pour le venin d'origine, pas pour la chlorotoxin elle-même. Les piqûres de scorpion deathstalker provoquent une douleur locale intense, un orage autonome, un œdème pulmonaire et des lésions myocardiques, et peuvent être mortelles chez l'enfant ; la prise en charge est symptomatique, avec un antivenin lorsqu'il est disponible. Ces effets sont attribués à d'autres composants du venin.
Rapporté par la communauté
Usage communautaire : pratiquement aucun documenté. L'auto-administration serait inutile — la molécule n'a aucun effet thérapeutique propre ; toute sa fonction est de rendre un tissu fluorescent sous une caméra spécialisée dans le proche infrarouge pendant une opération.Théorique. immunogénicité lors d'administrations répétées d'un peptide non humain ; liaison hors cible à des tissus normaux exprimant le complexe cible, ce qui réduirait le contraste qui rend l'agent utile.
Interactions. aucune établie.
Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment
Aucun biomarqueur spécifique au composé n'est établi, et il n'y a aucun usage autonome à surveiller. Dans les essais cliniques, les mesures pertinentes étaient chirurgicales et radiologiques plutôt que biologiques :
| Marqueur | Pourquoi on le surveille |
|---|---|
| Étendue de la résection sur l'IRM postopératoire | le véritable résultat que l'agent est censé améliorer. |
| Histopathologie des tissus fluorescents par rapport aux tissus non fluorescents | la mesure permettant de savoir si le signal signifie ce qu'il est censé signifier (sensibilité et spécificité à la marge). |
| Bilans sanguins périopératoires standard (NFS, bilan métabolique complet) et signes vitaux pendant la perfusion | surveillance générale de sécurité des essais, avec une vigilance vis-à-vis de l'hypersensibilité compte tenu du composant colorant. |
| Examen neurologique | car la question clinique est de savoir si une résection plus complète peut être obtenue sans davantage de déficit. |
Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.
5Contexte de recherche et notes de sécurité
La chlorotoxin et ses conjugués sont des agents diagnostiques expérimentaux et des réactifs de laboratoire, pas des traitements. Trois points définissent ce contexte : - C'est un ligand de ciblage, pas un médicament. La chlorotoxin non conjuguée n'a aucun bénéfice thérapeutique démontré. Sa valeur réside entièrement dans ce qui lui est attaché et dans le matériel d'imagerie ou la physique des rayonnements qui lit la charge utile. - La lecture nécessite un bloc opératoire. Le signal fluorescent se situe dans le proche infrarouge, invisible à l'œil, et nécessite un système d'imagerie peropératoire dédié. Il n'existe aucun contexte en dehors de la neurochirurgie dans lequel l'agent produit quoi que ce soit d'observable. - Elle est produite par synthèse, et le venin d'origine est dangereux. Le matériel de qualité clinique est fabriqué par synthèse chimique ou expression recombinante, et non extrait de scorpions. Toute manipulation de venin entier est une tout autre affaire, réellement dangereuse. Aucune indication de préparation, de concentration ou de conservation n'est donnée ici, car il n'existe aucun usage de ce composé en dehors d'un essai clinique ou d'un laboratoire disposant de ses propres protocoles de manipulation.
6Souvent étudié avec
Acide 5-aminolévulinique et fluorescéine sodique (les agents établis de chirurgie guidée par fluorescence auxquels les conjugués de chlorotoxin sont comparés) ; vert d'indocyanine seul ; conotoxins (n°194) et autres peptides dérivés de venins comme exemples de la même stratégie de découverte.
Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.
7Statut réglementaire par région
| Région | Statut (vérifié le —) |
|---|---|
| États-Unis | Non autorisé par la FDA. Le tozuleristide a obtenu les désignations de médicament orphelin et de maladie pédiatrique rare ; expérimental, avec un protocole d'accès élargi enregistré † |
| Union européenne | Non autorisé ; aucune autorisation de mise sur le marché de l'EMA |
| Royaume-Uni | Non autorisé |
| Australie | Non autorisé par la TGA |
| Afrique du Sud | Non enregistré auprès de la SAHPRA |
| Sport | Non répertorié par la WADA. En tant que substance non autorisée, il relèverait en principe de la classe S0 s'il était administré à un athlète, mais il n'a aucune application sur la performance |
8Questions ouvertes
- Quelle est la véritable cible moléculaire ? Le complexe MMP-2, ClC-3, l'annexine A2 et d'autres ont été proposés, et la question n'est pas résolue.
- Le guidage par fluorescence avec cet agent améliore-t-il l'étendue de la résection, la survie ou l'évolution neurologique ? Aucun essai contrôlé n'a répondu à cette question.
- Pourquoi un programme aux données de phase 1 propres et doté de désignations orphelines n'a-t-il pas progressé — biologie, rapport signal/bruit ou facteurs commerciaux ?
- L'échafaudage de la chlorotoxin peut-il transporter une charge utile thérapeutique plutôt que diagnostique avec une spécificité acceptable ?
9Références
- 1DeBin JA, Maggio JE, Strichartz GR (1993). Purification and characterization of chlorotoxin, a chloride channel ligand from the venom of the scorpion. Am J Physiol. PubMed · DOI
- 2Soroceanu L, Gillespie Y, Khazaeli MB, Sontheimer H (1998). Use of chlorotoxin for targeting of primary brain tumors. Cancer Res. PubMed
- 3Deshane J, Garner CC, Sontheimer H (2003). Chlorotoxin inhibits glioma cell invasion via matrix metalloproteinase-2. J Biol Chem. PubMed · DOI
- 4Mamelak AN et al. (2006). Phase I single-dose study of intracavitary-administered iodine-131-TM-601 in adults with recurrent high-grade glioma. J Clin Oncol. PubMed · DOI
- 5Patil CG et al. (2019). Phase 1 safety, pharmacokinetics, and fluorescence imaging study of tozuleristide (BLZ-100) in adults with newly diagnosed or recurrent gliomas. Neurosurgery. PubMed · DOI
- 6Wang D et al. (2020). Chlorotoxin-directed CAR T cells for specific and effective targeting of glioblastoma. Sci Transl Med. PubMed · DOI
- 7ClinicalTrials.gov. NCT02234297; NCT02462629; NCT04343274. PubMed
Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.
† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.
10Communauté
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Effets indésirables auto-déclarés Phase 2
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