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Chlorotoxin

CTX, CLTX; das Bildgebungskonjugat ist tozuleristide (BLZ-100, "Tumor Paint"); das frühere Radiotherapeutikum war TM-601 / <sup>131</sup>I-TM-601

Onkologie & Bildgebung
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1Was es ist

Chlorotoxin ist ein kleines Peptid aus dem Gift des Gelben Mittelmeerskorpions (Leiurus quinquestriatus), der in ganz Nordafrika und im Nahen Osten vorkommt. Es wurde Anfang der 1990er-Jahre von DeBin und Strichartz isoliert und charakterisiert, die es nach seiner Wirkung auf die Chloridleitfähigkeit benannten.

Bedeutsam ist es nicht wegen dessen, was es im Menschen bewirkt, sondern wegen dessen, woran es haftet. Ende der 1990er-Jahre fand die Gruppe von Harald Sontheimer heraus, dass Chlorotoxin Gliomzellen — die häufigsten und tödlichsten primären Hirntumoren — weit stärker bindet als normales Hirngewebe. Gliome sind bekanntermaßen schwer vollständig zu entfernen, weil der Tumorrand in funktionierendes Hirngewebe übergeht; ein Chirurg, der nach Auge und Tastgefühl arbeitet, kann nicht sehen, wo der Tumor endet. Ein Molekül, das Tumorzellen selektiv markiert, ist daher ein chirurgisches Werkzeug.

Daraus entstanden zwei Produktgenerationen. TM-601 war mit Iod-131 markiertes Chlorotoxin, entwickelt als zielgerichtete Strahlentherapie, die in die Resektionshöhle oder intravenös verabreicht wurde. Tozuleristide (BLZ-100) ist Chlorotoxin, gekoppelt an Indocyaningrün, einen bereits klinisch verwendeten Nahinfrarot-Fluoreszenzfarbstoff. Intravenös vor der Operation gegeben, soll es verbliebenes Tumorgewebe unter einer speziellen Bildgebungskamera zum Leuchten bringen — daher der informelle Name "Tumor Paint". In jüngerer Zeit wurde Chlorotoxin als zielerkennende Domäne eines chimären Antigenrezeptors für gentechnisch veränderte T-Zellen eingesetzt.

Ein wichtiger und häufig verzerrter Punkt: Chlorotoxin ist einer der weniger gefährlichen Bestandteile eines gefährlichen Gifts. Eine Vergiftung durch den Gelben Mittelmeerskorpion ist potenziell tödlich, insbesondere bei Kindern, doch diese Toxizität geht hauptsächlich auf natriumkanalaktive Toxine im selben Gift zurück, nicht auf Chlorotoxin. Die eigenen Ziele von Chlorotoxin sind überwiegend Kanäle von Insekten und Krebstieren, und es zeigte in den klinisch verwendeten Dosen eine geringe Toxizität bei Säugetieren. Es ist ein tumorgerichtetes Adressetikett, das zufällig in einem Gift gefunden wurde.

2Wie es vermutlich wirkt

Selektive Tumorbindung. Die am besten gestützte Erklärung ist die Bindung an einen Komplex mit Matrix-Metalloproteinase-2 (MMP-2) auf der Tumorzelloberfläche, mit Beiträgen von Chloridkanalproteinen (ClC-3 wurde vorgeschlagen) und in einigen Berichten von Annexin A2. Der genaue Rezeptor ist weiterhin umstritten, was selbst eine offene Frage für das Fachgebiet ist.
Chloridleitfähigkeit. Die ursprüngliche Pharmakologie — Hemmung von Chloridkanälen mit geringer Leitfähigkeit — trägt vermutlich zu den Wirkungen auf Formveränderung und Invasion von Gliomzellen bei, die eine Volumenregulation erfordern. Dies ist eine mechanistische Beobachtung, nicht die Grundlage der Anwendung in der Bildgebung.
Transport der Nutzlast. Sowohl beim fluoreszierenden als auch beim radioaktiv markierten Konjugat besteht die Rolle von Chlorotoxin ausschließlich darin, die Nutzlast anzureichern. Der Farbstoff liefert das sichtbare Signal; das Isotop liefert lokale Strahlung.
Geringes Molekulargewicht und Übertritt ins Gehirn. Seine geringe Größe und die stabile, durch Disulfidbrücken gebundene Faltung ermöglichen es ihm, Tumorgewebe hinter einer teilweise gestörten Blut-Hirn-Schranke zu erreichen.
Ein Skorpionpeptid, das selektiv an Gliomzellen bindet. Es dient weniger als Kanalblocker denn als Zielmarkierung, gekoppelt an einen Farbstoff, der Tumorränder während der Operation sichtbar macht.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Darstellung des Gliomrands bei Erwachsenen

Eine Phase-1-Dosiseskalationsstudie mit intravenösem tozuleristide vor einer Gliomresektion berichtete, dass der Wirkstoff gut vertragen wurde und dass intraoperativ Fluoreszenz im Tumorgewebe nachgewiesen werden konnte, wobei das Signal nur unvollständig mit der Histologie korrelierte (Patil 2019, Neurosurgery). Klein, unkontrolliert, zur Dosisfindung; sie belegte Machbarkeit und Sicherheit, keinen Nutzen für Patienten. [5]

Tumoren des Zentralnervensystems bei Kindern

Eine Phase-1-Studie an Kindern mit ZNS-Tumoren berichtete über Verträglichkeit und Fluoreszenz bei mehreren Tumorarten (ClinicalTrials.gov NCT02462629). Eine anschließende größere pädiatrische Studie wurde durchgeführt; später wurde ein Expanded-Access-Protokoll eröffnet (NCT04343274), was in der Praxis darauf hinweist, dass keine reguläre zugelassene Versorgung verfügbar war. Zum Zeitpunkt dieser Übersicht besteht keine behördliche Zulassung, und der Status des Programms lässt sich am besten als ins Stocken geraten beschreiben †.
Bewertet B/D

Andere Tumorarten

Eine Bindung von Chlorotoxin wurde bei einem breiten Spektrum von Tumoren neuroektodermalen Ursprungs und einigen anderen berichtet — Medulloblastom, Melanom, Neuroblastom, Prostata- und Mammakarzinom —, überwiegend in Zell- und Tierarbeiten, mit einigen Bildgebungsdaten am Menschen bei Haut- und Brusttumoren.

Therapie mit radioiodiertem Chlorotoxin

<sup>131</sup>I-TM-601 wurde in Phase-1- und frühe Phase-2-Studien bei rezidivierendem Gliom gebracht, intrakavitär oder intravenös verabreicht, mit Berichten über Verträglichkeit und Tumorlokalisation (Mamelak 2006, J Clin Oncol). Die Entwicklung wurde nicht bis zur Zulassung fortgeführt. [4]
Bewertet C/D

Chlorotoxin-gesteuerte CAR-T-Zellen

Wenn Chlorotoxin anstelle eines Antikörperfragments als Tumorerkennungsdomäne eines CAR verwendet wurde, zeigten T-Zellen in Mausmodellen Aktivität gegen Glioblastome (Wang 2020, Science Translational Medicine). Präklinisch; eine frühe Studie am Menschen wurde in Angriff genommen †. [6]

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur (Konjugat, klinische Studien). die Phase-1-Bildgebungsstudien berichteten, dass der Wirkstoff allgemein gut vertragen wurde. Konjugate mit Indocyaningrün bergen ein bekanntes Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen, und Infusionsreaktionen wurden bei dieser Wirkstoffklasse beschrieben. Da die Studien klein waren, wären seltene unerwünschte Wirkungen nicht erkannt worden.

Literatur (Vergiftung). dies ist der relevante Expositionsweg beim Menschen für das Ausgangsgift, nicht für Chlorotoxin selbst. Stiche des Gelben Mittelmeerskorpions verursachen starke lokale Schmerzen, einen autonomen Sturm, Lungenödem und Myokardschädigung und können bei Kindern tödlich sein; die Behandlung ist unterstützend, mit Antivenin, wo verfügbar. Diese Wirkungen werden anderen Giftbestandteilen zugeschrieben.

Aus der Community

Anwendung in der Community: praktisch keine dokumentiert. Eine Selbstanwendung wäre sinnlos — das Molekül hat keine eigene therapeutische Wirkung; seine gesamte Funktion besteht darin, Gewebe während einer Operation unter einer speziellen Nahinfrarotkamera fluoreszieren zu lassen.

Theoretisch. Immunogenität bei wiederholter Gabe eines nicht menschlichen Peptids; unspezifische Bindung an normale Gewebe, die den Zielkomplex exprimieren, was den Kontrast verringern würde, der den Wirkstoff nützlich macht.

Wechselwirkungen. keine bekannt.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Es sind keine substanzspezifischen Biomarker etabliert, und es gibt keine Selbstanwendung, die zu überwachen wäre. In den klinischen Studien waren die relevanten Messgrößen chirurgisch und radiologisch statt labormedizinisch:

MarkerWarum er beobachtet wird
Resektionsausmaß im postoperativen MRTder eigentliche Endpunkt, den der Wirkstoff verbessern soll.
Histopathologie von fluoreszierendem gegenüber nicht fluoreszierendem Gewebedas Maß dafür, ob das Signal bedeutet, was es bedeuten soll (Sensitivität und Spezifität am Rand).
Übliche perioperative Blutwerte (CBC, CMP) und Vitalzeichen während der Infusionallgemeine Sicherheitsüberwachung in Studien sowie Aufmerksamkeit für Überempfindlichkeit angesichts des Farbstoffanteils.
Neurologische Untersuchungweil die klinische Frage lautet, ob eine vollständigere Resektion ohne zusätzliche Ausfälle erreicht werden kann.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Forschungskontext und Sicherheitshinweise

Chlorotoxin und seine Konjugate sind diagnostische Prüfpräparate und Laborreagenzien, keine Behandlungen. Drei Punkte bestimmen diesen Kontext: - Es ist ein zielgerichteter Ligand, kein Arzneimittel. Unkonjugiertes Chlorotoxin hat keinen nachgewiesenen therapeutischen Nutzen. Sein Wert liegt ausschließlich in dem, was daran gekoppelt ist, und in der Bildgebungstechnik oder Strahlenphysik, die die Nutzlast ausliest. - Die Auslesung erfordert einen Operationssaal. Das Fluoreszenzsignal liegt im Nahinfrarotbereich, ist für das Auge unsichtbar und erfordert ein spezielles intraoperatives Bildgebungssystem. Außerhalb der Neurochirurgie gibt es keine Situation, in der der Wirkstoff etwas Beobachtbares bewirkt. - Es wird synthetisch hergestellt, und das Ausgangsgift ist gefährlich. Material in klinischer Qualität wird durch chemische Synthese oder rekombinante Expression hergestellt, nicht aus Skorpionen gewonnen. Jeder Umgang mit vollständigem Gift ist eine andere und tatsächlich gefährliche Angelegenheit. Hier werden keine Angaben zu Zubereitung, Konzentration oder Lagerung gemacht, da es keine Anwendung dieser Substanz außerhalb einer klinischen Studie oder eines Labors mit eigenen Handhabungsprotokollen gibt.

6Häufig zusammen untersucht mit

5-Aminolävulinsäure und Fluorescein-Natrium (die etablierten Wirkstoffe für fluoreszenzgestützte Chirurgie, mit denen Chlorotoxin-Konjugate verglichen werden); Indocyaningrün allein; conotoxins (#194) und andere aus Giften gewonnene Peptide als Beispiele derselben Entdeckungsstrategie.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenNicht von der FDA zugelassen. Tozuleristide hatte den Orphan-Drug-Status und die Einstufung als seltene pädiatrische Erkrankung; in der klinischen Erprobung, mit einem dokumentierten Expanded-Access-Protokoll †
Europäische UnionNicht zugelassen; keine Marktzulassung der EMA
Vereinigtes KönigreichNicht zugelassen
AustralienNicht von der TGA zugelassen
SüdafrikaNicht bei der SAHPRA registriert
SportNicht von der WADA gelistet. Als nicht zugelassene Substanz fiele es bei Verabreichung an einen Athleten grundsätzlich unter S0, hat aber keine leistungsbezogene Anwendung

8Offene Fragen

  • Was ist das tatsächliche molekulare Ziel? MMP-2-Komplex, ClC-3, Annexin A2 und andere wurden vorgeschlagen, und die Frage ist ungeklärt.
  • Verbessert die Fluoreszenzführung mit diesem Wirkstoff das Resektionsausmaß, das Überleben oder das neurologische Ergebnis? Keine kontrollierte Studie hat dies beantwortet.
  • Warum kam ein Programm mit sauberen Phase-1-Daten und Orphan-Status nicht voran — Biologie, Signal-Rausch-Verhältnis oder kommerzielle Faktoren?
  • Kann das Chlorotoxin-Gerüst eine therapeutische statt einer diagnostischen Nutzlast mit akzeptabler Spezifität tragen?

9Quellen

  1. 1DeBin JA, Maggio JE, Strichartz GR (1993). Purification and characterization of chlorotoxin, a chloride channel ligand from the venom of the scorpion. Am J Physiol. PubMed · DOI
  2. 2Soroceanu L, Gillespie Y, Khazaeli MB, Sontheimer H (1998). Use of chlorotoxin for targeting of primary brain tumors. Cancer Res. PubMed
  3. 3Deshane J, Garner CC, Sontheimer H (2003). Chlorotoxin inhibits glioma cell invasion via matrix metalloproteinase-2. J Biol Chem. PubMed · DOI
  4. 4Mamelak AN et al. (2006). Phase I single-dose study of intracavitary-administered iodine-131-TM-601 in adults with recurrent high-grade glioma. J Clin Oncol. PubMed · DOI
  5. 5Patil CG et al. (2019). Phase 1 safety, pharmacokinetics, and fluorescence imaging study of tozuleristide (BLZ-100) in adults with newly diagnosed or recurrent gliomas. Neurosurgery. PubMed · DOI
  6. 6Wang D et al. (2020). Chlorotoxin-directed CAR T cells for specific and effective targeting of glioblastoma. Sci Transl Med. PubMed · DOI
  7. 7ClinicalTrials.gov. NCT02234297; NCT02462629; NCT04343274. PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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