Chlorotoxin
CTX、CLTX；影像用結合物為 tozuleristide（BLZ-100，「Tumor Paint」）；早期的放射治療劑為 TM-601／<sup>131</sup>I-TM-601
1這是什麼
Chlorotoxin 是一種來自死亡追蹤者蠍（deathstalker scorpion，Leiurus quinquestriatus）毒液的小分子肽，該蠍分布於北非與中東一帶。它在 1990 年代初由 DeBin 與 Strichartz 分離並鑑定，兩人依其對氯離子傳導的作用為其命名。
它之所以重要，不在於它對人體做了什麼，而在於它會黏附於什麼。1990 年代後期，Harald Sontheimer 的團隊發現 chlorotoxin 與神經膠質瘤細胞（最常見也最致命的原發性腦癌）的結合，遠比與正常腦組織的結合更為緊密。神經膠質瘤難以完整切除是出了名的，因為腫瘤邊緣會融入仍具功能的腦組織；外科醫師僅憑肉眼與手感無法看出腫瘤在何處結束。因此，一個能選擇性標示腫瘤細胞的分子就是一項手術工具。
這帶出了兩個世代的產品。TM-601 是以碘-131 標記的 chlorotoxin，開發為注入切除腔或經靜脈給予的標靶放射治療。Tozuleristide（BLZ-100）則是 chlorotoxin 與 indocyanine green（一種已在臨床使用的近紅外線螢光染劑）的結合物。於手術前靜脈給予，目的是讓殘餘腫瘤在專用影像攝影機下發亮——因而有了「Tumor Paint」這個非正式名稱。近期 chlorotoxin 也被用作工程化 T 細胞嵌合抗原受體的標靶辨識區域。
一個重要但經常被誤傳的重點：chlorotoxin 是一種危險毒液中較不危險的成分。死亡追蹤者蠍螫傷可能致命，尤其在兒童，但該毒性主要來自同一毒液中作用於鈉離子通道的毒素，而非來自 chlorotoxin。chlorotoxin 本身的標的大多是昆蟲與甲殼類的通道，在臨床所用劑量下對哺乳類顯示低毒性。它是一個恰好在毒液中被發現的腫瘤標靶地址標籤。
2推測的作用機制
3研究顯示了什麼
成人神經膠質瘤邊緣的可視化
兒童中樞神經系統腫瘤
其他腫瘤類型
放射碘標記 chlorotoxin 治療
以 chlorotoxin 為導向的 CAR T 細胞
4已報告的副作用與交互作用
文獻報告
文獻（結合物、臨床試驗）. 第 1 期影像研究報告該製劑整體耐受性良好。Indocyanine green 結合物帶有已知的過敏反應風險，此類製劑也曾有輸注反應的描述。由於試驗規模小，罕見的不良反應不會被偵測到。
文獻（螫傷中毒）. 這是母體毒液而非 chlorotoxin 本身的相關人體暴露途徑。死亡追蹤者蠍螫傷會造成嚴重的局部疼痛、自律神經風暴、肺水腫與心肌損傷，在兒童可能致命；處置以支持性治療為主，並在可取得時使用抗毒血清。這些作用歸因於其他毒液成分。
社群報告
社群使用：基本上沒有任何記載。自行給藥毫無意義——該分子本身沒有治療效果；它的全部功能是在手術中讓組織於專用近紅外線攝影機下發出螢光。理論上. 重複給予非人類來源的肽可能產生免疫原性；與表現該標的複合體的正常組織發生脫靶結合，將降低使該製劑有用的對比度。
交互作用。 尚無已確立的交互作用。
研究者常監測的指標
目前沒有已確立的化合物專屬生物標記，也沒有自行使用的情形需要監測。在臨床試驗中，相關的測量指標是手術與影像學上的，而非實驗室檢驗：
| 指標 | 為何受到關注 |
|---|---|
| 術後 MRI 上的切除範圍 | 這是該製劑意圖改善的實際結果。 |
| 螢光組織與非螢光組織的組織病理學 | 用以衡量該訊號是否代表其應代表的意義（邊緣處的敏感度與特異度）。 |
| 標準周術期血液檢查（CBC、CMP）與輸注期間的生命徵象 | 一般試驗安全性監測，並因含染劑成分而留意過敏反應。 |
| 神經學檢查 | 因為臨床問題在於是否能在不增加神經功能缺損的情況下，達成更完整的切除。 |
對所有人免費。安全資訊絕不設付費牆。
5劑型與操作處理
Chlorotoxin 及其結合物是試驗中的診斷製劑與實驗室試劑，而非治療藥物。有三點界定了這個背景： - 它是標靶配體，不是藥物。未結合的 chlorotoxin 並未顯示治療益處。其價值完全在於所附著的物質，以及讀取該酬載的影像硬體或輻射物理。 - 讀取需要手術室。螢光訊號位於近紅外線範圍，肉眼不可見，需要專用的術中影像系統。在神經外科以外的任何場合，該製劑都不會產生可觀察到的作用。 - 它以合成方式取得，而母體毒液是危險的。臨床等級的材料以化學合成或重組表現製造，並非自蠍子萃取。處理全毒液是完全不同且確實具危險性的事。此處不提供任何配製、濃度或保存指引，因為在臨床試驗或具備自身處理規範的實驗室之外，並無此化合物的使用情境。
6常與之一同研究的化合物
5-aminolevulinic acid 與螢光素鈉（fluorescein sodium）（已確立的螢光導引手術製劑，chlorotoxin 結合物即與之比較）；單獨使用的 indocyanine green；conotoxins（#194）及其他毒液來源的肽，作為相同發現策略的範例。
僅為資訊性交叉連結，並非組合搭配建議。
7各地區法規狀態
| 地區 | 狀態（查核於 —） |
|---|---|
| 美國 | 未獲 FDA 核准。Tozuleristide 曾取得孤兒藥與罕見兒科疾病認定；屬試驗用，並有擴大使用方案在案 † |
| 歐盟 | 未獲授權；無 EMA 上市許可 |
| 英國 | 未取得許可 |
| 澳洲 | 未獲 TGA 核准 |
| 南非 | 未於 SAHPRA 註冊 |
| 運動 | 未列於 WADA 清單。作為未核准物質，若給予運動員原則上會歸入 S0，但其並無提升運動表現的用途 |
8尚未解答的問題
- 實際的分子標的是什麼？MMP-2 複合體、ClC-3、annexin A2 等都曾被提出，此問題尚未解決。
- 使用該製劑的螢光導引是否能改善切除範圍、存活期或神經學結果？尚無對照試驗回答此問題。
- 為何一個擁有乾淨第 1 期數據與孤兒藥認定的開發計畫未能推進——是生物學、訊噪比，還是商業因素？
- chlorotoxin 骨架能否以可接受的專一性攜帶治療性而非診斷性的酬載？
9參考文獻
- 1DeBin JA, Maggio JE, Strichartz GR (1993). Purification and characterization of chlorotoxin, a chloride channel ligand from the venom of the scorpion. Am J Physiol. PubMed · DOI
- 2Soroceanu L, Gillespie Y, Khazaeli MB, Sontheimer H (1998). Use of chlorotoxin for targeting of primary brain tumors. Cancer Res. PubMed
- 3Deshane J, Garner CC, Sontheimer H (2003). Chlorotoxin inhibits glioma cell invasion via matrix metalloproteinase-2. J Biol Chem. PubMed · DOI
- 4Mamelak AN et al. (2006). Phase I single-dose study of intracavitary-administered iodine-131-TM-601 in adults with recurrent high-grade glioma. J Clin Oncol. PubMed · DOI
- 5Patil CG et al. (2019). Phase 1 safety, pharmacokinetics, and fluorescence imaging study of tozuleristide (BLZ-100) in adults with newly diagnosed or recurrent gliomas. Neurosurgery. PubMed · DOI
- 6Wang D et al. (2020). Chlorotoxin-directed CAR T cells for specific and effective targeting of glioblastoma. Sci Transl Med. PubMed · DOI
- 7ClinicalTrials.gov. NCT02234297; NCT02462629; NCT04343274. PubMed
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