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Enfuvirtide

Fuzeon, T-20, DP-178, pentafuside

Antimicrobianos e antivirais
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Nota sobre este perfil. A enfuvirtide é um antirretroviral aprovado, sujeito a receita médica, o primeiro inibidor da fusão do VIH. Nunca foi um composto apenas de investigação nem da comunidade, e está agora a ser retirada da maioria dos mercados porque fármacos mais bem tolerados a substituíram. Esta página explica a ciência publicada e o estatuto atual.

1O que é

A enfuvirtide é um péptido de 36 resíduos cuja sequência é retirada diretamente da própria maquinaria de fusão do VIH-1. Quando o VIH se ancora numa célula CD4, a sua proteína gp41 desdobra-se como um arpão; duas regiões helicoidais (HR1 e HR2) juntam-se então num feixe de seis hélices, aproximando as membranas viral e celular. A enfuvirtide é uma cópia da HR2. Liga-se ao sulco exposto da HR1 durante esse breve estado intermédio e impede a formação do feixe, pelo que o vírus fica preso no exterior da célula.

Foi descoberta na Universidade de Duke no início da década de 1990, desenvolvida pela Trimeris com a Roche e aprovada pela FDA em março de 2003 como o primeiro fármaco de uma nova classe, para doentes com tratamento prévio cujo vírus se tinha tornado resistente a outros fármacos. Por ser um péptido grande, tem de ser injetada duas vezes por dia, e quase todos os doentes têm reações no local da injeção. Com a chegada dos inibidores da integrase e de outras opções de toma única diária, o uso caiu a pique. A Genentech (Roche) anunciou em agosto de 2024 que a distribuição nos EUA terminaria a 28 de fevereiro de 2025, invocando uma "necessidade médica muito menor" e não qualquer problema de segurança ou qualidade; a ANSM francesa anunciou o fim do fornecimento a 30 de setembro de 2025 pela mesma razão.

2Como se pensa que funciona

É um mimético competitivo da HR2 da gp41. A ligação ao trímero HR1 bloqueia a formação do feixe de seis hélices, o passo que aproxima as membranas.
Atua fora da célula, antes da entrada, pelo que funciona contra vírus resistentes aos inibidores da transcriptase reversa, da protease e da integrase, e não tem resistência cruzada com eles.
A resistência desenvolve-se facilmente se o vírus não estiver totalmente suprimido, através de mutações nos resíduos 36–45 da HR1 da gp41; é por isso que foi sempre combinada com uma "terapêutica de base otimizada" de outros fármacos.
Não tem atividade contra o VIH-2 e tem pouca contra alguns subtipos do VIH-1 com variação na HR1.
Uma cópia de 36 aminoácidos de parte da gp41 do HIV, que se liga à outra metade da mesma proteína para que esta não se possa dobrar sobre si própria. Sem essa dobragem, as membranas viral e celular nunca são aproximadas, e a entrada falha antes de o vírus estar dentro.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Infeção por VIH-1 com tratamento prévio

Dois ensaios de Fase 3, o TORO 1 (América do Norte e do Sul, n=501) e o TORO 2 (Europa e Austrália, n=512), aleatorizaram doentes com extenso tratamento prévio para terapêutica de base otimizada com ou sem enfuvirtide. Às 24 semanas, a carga viral desceu cerca de 1.7 log10 cópias/mL com enfuvirtide versus cerca de 0.8 log10 apenas com a terapêutica de base, e mais doentes atingiram vírus indetetável; as contagens de CD4 subiram mais (Lalezari 2003, NEJM; Lazzarin 2003, NEJM). Os benefícios mantiveram-se às 48 semanas (Nelson 2005, HIV Clin Trials). Estes são os dados principais e são sólidos; o problema nunca foi a eficácia, mas sim a tolerabilidade e a chegada de fármacos mais fáceis de usar. [3][4][5]
Grau A/B

Uso com agentes mais recentes em terapêutica de resgate avançada

Ensaios de raltegravir, darunavir e maraviroc em doentes com tratamento prévio (p. ex. BENCHMRK, POWER, MOTIVATE) mostraram que adicionar enfuvirtide como novo fármaco ativo a par do agente em estudo melhorou as taxas de supressão, que foi como foi usada no final da década de 2000. Serviu também como ponte de curta duração em pessoas que a deixaram depois de suprimidas (Morales-Ramirez e outros, estudos pequenos).
Grau B (negative)

Intensificação do tratamento na infeção precoce ou primária

Adicionar enfuvirtide a um regime padrão de primeira linha em doentes gravemente imunodeprimidos não melhorou a recuperação de CD4 (ANRS 130 APOLLO, n=195; Joly 2013, Antimicrob Agents Chemother), e pequenos estudos de intensificação em doentes suprimidos não encontraram efeito sobre o vírus residual. [6]

Uso pela comunidade / autónomo

Nenhum documentado, e nenhum plausível.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Reações no local da injeção em cerca de 98% dos doentes no TORO — dor, vermelhidão, nódulos endurecidos e quistos, com duração de dias a semanas e por vezes levando à interrupção (cerca de 4%). Taxa mais elevada de pneumonia bacteriana do que com os comparadores (cerca de 7 vs 0.6 por 100 doentes-ano no TORO), de mecanismo pouco claro; o rótulo aconselha vigilância. Reações de hipersensibilidade (erupção cutânea, febre, náuseas, pressão arterial baixa, transaminases elevadas) em menos de 1%; não reexpor. Foram relatadas neuropatia periférica, insónia, depressão, eosinofilia e perda de peso, mas muitas vezes atribuíveis à terapêutica de base ou à doença. Raro: deposição de amiloide nos locais de injeção em utilizadores de longa duração.

Reportado pela comunidade

nenhum; sem uso pela comunidade.

Teórico. a formação de imunocomplexos ou o desenvolvimento de anticorpos contra o péptido foram investigados e considerados sem consequência clínica.

Interações. nenhuma com significado; não é metabolizada pelo citocromo P450 e não teve efeito nos níveis de ritonavir, saquinavir ou rifampicina nos estudos.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Estes seguem a prática clínica no VIH; a enfuvirtide acrescenta poucos marcadores específicos.

MarcadorPorque é vigiado
ARN do VIH-1 (carga viral)a medida direta do efeito; um ressalto durante o tratamento significa geralmente resistência na gp41.
Contagem de CD4o objetivo clínico da terapêutica.
Teste genotípico de resistência da gp41 (codões 36–45 da HR1)o teste específico se ocorrer falência virológica sob enfuvirtide.
Inspeção dos locais de injeçãoo principal problema de tolerabilidade; nódulos, celulite e depósitos de amiloide são acompanhados por exame físico e não por análises.
Sintomas de pneumonia bacteriana (febre, tosse)devido ao sinal de pneumonia no TORO.
Eosinófilos, enzimas hepáticasparte da avaliação de hipersensibilidade se surgirem erupção cutânea ou febre.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

Este é o único péptido aprovado cujos doentes faziam efetivamente a em casa: cada frasco de 108 mg é dissolvido em 1.1 mL de água estéril para obter 90 mg por mL; o pó pode demorar até 45 minutos a dissolver-se totalmente e não deve ser agitado (rolar ou bater suavemente). Aspira-se 1 mL e injeta-se por via subcutânea na parte superior do braço, na coxa ou no abdómen, alternando os locais e evitando cicatrizes, sinais ou locais com reação em curso. Os frascos reconstituídos podem ser refrigerados até 24 h. Um injetor sem agulha movido a gás (Biojector 2000) foi em tempos usado para reduzir as reações, mas foi associado a dor neuropática e hematomas. O fornecimento está agora a ser retirado; esta secção é mantida apenas para referência. A calculadora do site não se aplica.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Terapêutica antirretroviral de base otimizada em todos os ensaios: inibidores da protease (darunavir, tipranavir, lopinavir/ritonavir), inibidores da integrase (raltegravir), antagonistas do CCR5 (maraviroc), análogos de nucleósidos. Não existem combinações da comunidade de péptidos. Os péptidos anti-VIH de ação prolongada mais recentes e os inibidores da cápside (lenacapavir) são a estratégia sucessora, não combinações.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosAprovada pela FDA (Fuzeon, março de 2003). A Genentech terminou toda a comercialização e distribuição nos EUA a 28 de fevereiro de 2025; não existe genérico, pelo que o fármaco está efetivamente indisponível
União EuropeiaAutorização de introdução no mercado da EMA detida pela Roche Registration GmbH (concedida a 27 de maio de 2003) e ainda listada como autorizada à data da última atualização da página da EMA; o fornecimento terminou em França a 30 de setembro de 2025 e espera-se a retirada da autorização na UE †
Reino UnidoLicenciada pela MHRA; estado do fornecimento após a retirada pela Roche †
AustráliaHistoricamente registada na TGA (Fuzeon, Roche); fornecimento atual †
África do SulHistoricamente registada; não consta das diretrizes nacionais de tratamento; estatuto atual †
DesportoNão proibida pela WADA

8Questões em aberto

  • Nunca foi explicado por que razão a pneumonia bacteriana foi mais frequente no TORO.
  • Se o mecanismo de inibição da fusão regressará em formas de ação prolongada ou com biodisponibilidade oral (vários péptidos derivados da HR2 e variantes conjugadas com albumina foram estudados na China; a albuvirtide está aí aprovada).
  • Na prática: como estão a ser transferidos os doentes ainda sob enfuvirtide em 2025–2026 à medida que o fornecimento termina.

9Referências

  1. 1Wild CT et al. (1994). Peptides corresponding to a predictive α-helical domain of HIV-1 gp41 are potent inhibitors of virus infection. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  2. 2Kilby JM et al. (1998). Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-20, a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. Nat Med. PubMed · DOI
  3. 3Lalezari JP et al. (2003). Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America (TORO 1). NEJM. PubMed · DOI
  4. 4Lazzarin A et al. (2003). Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia (TORO 2). NEJM. PubMed · DOI
  5. 5Nelson M et al. (2005). Durable efficacy of enfuvirtide over 48 weeks in heavily treatment-experienced HIV-1-infected patients in the T-20 versus optimized background regimen only 1 and 2 clinical trials. J Acquir Immune Defic Syndr. PubMed · DOI
  6. 6Joly V et al. (2013). Intensification of antiretroviral therapy through addition of enfuvirtide in naive HIV-1-infected patients with severe immunosuppression does not improve immunological response: results of a randomized multicenter trial (ANRS 130 Apollo). Antimicrob Agents Chemother. PubMed · DOI
  7. 7Genentech (19 August 2024). Statement: update on Fuzeon (enfuvirtide) in the United States. PubMed
  8. 8EMA. Fuzeon EPAR — product information (current). PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

10Comunidade

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

Ainda não há dados suficientes. 0 dos 50 membros necessários registaram este composto durante 4+ semanas. Não mostramos nada abaixo de 50, para que ninguém possa ser identificado.

11Histórico da página

30/10/2026Profile published — awaiting medical review

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