Cyclo(His-Pro)

CHP, cyclo-histidyl-proline, dicetopiperazina de histidil-prolina, cyclo(L-His-L-Pro); com zinco: Cyclo-Z, NovDB2

Cognição e neuro

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Resumo

Classe: Dipéptido cíclico de ocorrência natural (dicetopiperazina) formado quando a hormona TRH (hormona libertadora da tirotropina) é degradada; presente também em alimentos (molho de soja, alguns alimentos fermentados, extratos de próstata); a estrutura cíclica torna-o invulgarmente estável
Mecanismo: Aumenta a captação celular de zinco e atua em vias dependentes do zinco; ativa respostas antioxidantes do Nrf2; modula a sinalização da dopamina e do apetite em roedores; recentemente descrito como modulador do canal de cloreto CLIC1
Vias estudadas: Oral (com zinco, em ensaios em humanos); intraperitoneal e intranasal (roedores)
Semivida: Resistente às peptidases devido à sua estrutura cíclica; semivida plasmática descrita em horas em animais; atravessa a barreira hematoencefálica
Conservação: Pó de investigação: temperatura ambiente ou refrigerado, em local seco; composto estável
Estatuto regulamentar: Experimental; não aprovado em parte alguma; presente em alguns alimentos em quantidades vestigiais

As doses são as reportadas em estudos ou pela comunidade — nunca recomendações.

1O que é

O cyclo(His-Pro) é o que resta quando o organismo degrada a TRH, a hormona hipotalâmica que induz a libertação da hormona estimulante da tiroide. A enzima piroglutamil peptidase remove o primeiro resíduo da TRH e o His-Pro restante enrola-se espontaneamente num anel. Ao contrário da maioria dos péptidos, esse anel torna-o resistente à digestão, razão pela qual é encontrado intacto no intestino, no cérebro, no sangue e até em alimentos como o molho de soja e o queijo curado. Foi identificado na década de 1970 e tem sido estudado sobretudo por alguns grupos nos EUA e na Coreia, com destaque para a sua capacidade de melhorar o metabolismo do zinco e a glicemia em animais diabéticos quando administrado com zinco.

Uma combinação de zinco com CHP passou por ensaios de Fase 1 e Fase 2 para a diabetes tipo 2 na Coreia e nos EUA. É uma molécula endógena e um constituinte alimentar, não um composto sintético de investigação, embora o material usado nos ensaios seja sintético.

2Como se pensa que funciona

Transporte de zinco. o CHP aumenta a captação celular de zinco, incluindo nas células β pancreáticas e no músculo; o zinco é essencial para o armazenamento e a sinalização da insulina, e o efeito hipoglicemiante em roedores exige CHP e zinco em conjunto (Song 1998; Song 2003).

Sinalização antioxidante. ativa o Nrf2 e aumenta a glutationa e a SOD em culturas neuronais, protegendo contra o stress oxidativo (Minelli 2009).

Neuromodulação. inibe a recaptação de dopamina e modula o apetite e a temperatura corporal em roedores; foram propostos efeitos anorexigénicos e relacionados com o etanol.

Modulação do CLIC1. um relatório pré-clínico de 2026 descreve o CHP como modulador conformacional do canal intracelular de cloreto 1, proposto para explicar efeitos metabólicos e musculares †.

NAD+/SIRT1. um estudo de 2023 em ratinhos diabéticos atribuiu a melhoria do controlo da glicose e dos lípidos ao aumento do NAD+ e da atividade da Sirt1.

Proposto: um dipéptido cíclico formado quando a TRH é degradada. O anel torna-o muito mais estável do que o composto de origem e permite-lhe entrar no cérebro, onde lhe são atribuídos efeitos próprios sobre o apetite e o metabolismo da glicose, e não como etapa do eixo tiroideu.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Grau B (Phase 2 completed, results not fully published)

Diabetes tipo 2 (CHP + zinco)

Um ensaio de Fase 2 aleatorizado e controlado por placebo com três níveis de dose de zinco com CHP em cerca de 64 adultos obesos com diabetes tipo 2 durante 12 semanas (NCT02784275, EUA) está registado como concluído; à data da revisão, não foram publicados resultados com revisão por pares. Um ensaio de Fase 2 coreano anterior (iniciado em 2016) e um estudo de Fase 1 de segurança/PK em voluntários saudáveis (Austrália) constam também como concluídos sem resultados publicados. Um pequeno estudo piloto anterior relatou redução da glicose em jejum em pessoas com diabetes que receberam CHP com zinco (Song 2003 — pequeno, não controlado). O grau reflete dados primários não publicados. [3]

Glicose, lípidos e peso corporal em roedores

O zinco com CHP baixou a glicose, melhorou a sensibilidade à insulina e reduziu o aumento de peso em ratos e ratinhos geneticamente diabéticos e envelhecidos (Song 1998, Diabetes Care? †; Hwang 2003; Choi 2023, ratinhos KK-Ay). Os efeitos dependem consistentemente da coadministração com zinco. [2][4]

Grau C/D

Neuroproteção, modelos de Alzheimer e Parkinson

O CHP protegeu neurónios da toxicidade oxidativa e do glutamato em cultura e reduziu a neurodegeneração em modelos de Parkinson e Alzheimer em roedores (Minelli 2009; Grottelli 2016; Bellezza 2014). Estudos em modelos de Alzheimer em ratos em 2024–2025 examinaram o metabolismo lipídico hepático e pancreático e o stress oxidativo. Sem dados em humanos. [5][6][7]

Apetite, temperatura corporal, ingestão de etanol

A literatura mais antiga em roedores (revisão de Prasad 1988) relata efeitos anorexigénicos e hipotérmicos; sem confirmação em humanos. [1]

Grau D (preclinical, announced 2026)

Distrofia muscular facioescapuloumeral

Foi anunciada em 2026 uma colaboração pré-clínica para a FSHD com base no mecanismo do CLIC1 †.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

a Fase 1 não relatou preocupações de segurança graves em voluntários saudáveis †; os dados detalhados de acontecimentos adversos da Fase 2 não foram publicados. A exposição alimentar ao CHP (alimentos) não tem efeitos adversos conhecidos.

Reportado pela comunidade

essencialmente nenhum documentado; o CHP não é um péptido de investigação comummente comercializado.

Teórico. a coadministração de zinco a 30 mg/dia ou mais durante meses pode induzir défice de cobre; os efeitos dopaminérgicos do CHP em roedores levantam questões em pessoas a tomar medicamentos dopaminérgicos; enquanto metabolito da TRH, poderia em princípio afetar a prolactina ou a TSH, embora não atue nos recetores da TRH.

Interações. nenhuma estabelecida; o componente de zinco interage com tetraciclinas e quinolonas e pode reduzir a absorção do cobre.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Com base no desenho dos ensaios e no mecanismo:

Marcador	Porque é vigiado
Glicose em jejum, HbA1c, insulina em jejum	os resultados da Fase 2.
Zinco e cobre séricos, ceruloplasmina	a formulação fornece zinco diariamente; o défice de cobre é o risco realista a longo prazo.
Perfil lipídico e peso	parâmetros metabólicos secundários em estudos em roedores e humanos.
TSH e prolactina	uma referência de base para um metabolito da TRH, embora não se espere efeito.
Hemograma e painel metabólico completo	avaliação de base geral para um composto experimental com poucos dados publicados de segurança em humanos.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

O material clínico é uma cápsula ou comprimido oral que combina CHP com gluconato de zinco. O CHP de grau de investigação é um pó cristalino estável, solúvel em água; não é um produto injetável e não existe protocolo da comunidade. Se for usada uma calculadora, é apenas para preparação de soluções em contexto laboratorial. (apenas para uso em investigação)

6Estudado habitualmente em conjunto com

Zinco (o parceiro obrigatório em todos os estudos metabólicos), TRH (a sua hormona de origem), metformin (terapêutica de base nos ensaios de diabetes), carnosine e anserine (perfis 10 e 177 — outros dipéptidos de histidina quelantes de zinco).

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

Região	Estado (verificado em —)
Estados Unidos	Experimental (Fase 2 concluída, sem NDA); não aprovado; não é um ingrediente legal de suplementos alimentares enquanto péptido sintético isolado †
União Europeia	Não autorizado; o CHP isolado seria um Novo Alimento se comercializado como suplemento
Reino Unido	Não autorizado
Austrália	Não aprovado; Fase 1 realizada ao abrigo do regime CTN
África do Sul	Não registado
Desporto	Não especificamente listado pela WADA; enquanto substância farmacológica não aprovada, poderia enquadrar-se na classe S0 †

8Questões em aberto

Publicação dos ensaios de Fase 2 concluídos: os efeitos na glicose observados em roedores mantêm-se em humanos?
Que parte de qualquer efeito se deve apenas ao zinco e que parte ao CHP que potencia o fornecimento de zinco?
O mecanismo do CLIC1 e a sua relevância para as doenças musculares.
Se o CHP alimentar (molho de soja, alimentos fermentados) tem algum significado fisiológico.

9Referências

1Prasad C (1988). Cyclo(His-Pro): its distribution, origin and function in the human. Neurosci Biobehav Rev. PubMed · DOI
2Song MK et al. (1998). Cyclo (His-Pro) plus zinc induces an anti-hyperglycemic effect in genetically diabetic Goto-Kakizaki rats [verify title]. Diabetes Res Clin Pract [verify]. PubMed
3Song MK, Rosenthal MJ, Hong S et al. (2003). Synergistic antidiabetic activities of zinc, cyclo (his-pro), and arachidonic acid. Metabolism. PubMed
4Hwang IK et al. (2003). Zinc plus cyclo-(His-Pro) treatment improves glucose tolerance in aged and genetically diabetic rats [verify]. Exp Biol Med. PubMed
5Minelli A et al. (2009). Cyclo(His-Pro) up-regulates heme oxygenase 1 via activation of Nrf2-ARE signalling. J Neurochem. PubMed · DOI
6Bellezza I et al. (2014). Cyclo(His-Pro) exerts protective carbonyl quenching effects through its peptide binding and antioxidant properties [verify]. Free Radic Biol Med. PubMed
7Grottelli S et al. (2016). The role of cyclo(His-Pro) in neurodegeneration. Int J Mol Sci. PubMed · DOI
8ClinicalTrials.gov NCT02784275 (completed). A Phase 2 study of zinc plus cyclo-(His-Pro) in obese patients with type 2 diabetes. PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

10Comunidade

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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11Histórico da página

31/10/2026Profile published — awaiting medical review

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