RPB

VIP

vasoactive intestinal polypeptide, aviptadil (forme pharmaceutique synthétique), Invicorp (aviptadil + phentolamine, intracaverneux), RLF-100 / Zyesami (aviptadil IV expérimental)

Longévité et fonction cellulaire
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Note sur cette fiche. L'aviptadil (VIP synthétique) associé à la phentolamine est un médicament autorisé sur ordonnance (Invicorp) pour la dysfonction érectile au Royaume-Uni, au Danemark, en Nouvelle-Zélande et dans quelques autres pays †, injecté dans le pénis sous instruction médicale. L'aviptadil intraveineux pour l'insuffisance respiratoire a reçu une autorisation d'urgence dans certains contextes pendant la COVID-19 mais n'a pas reçu d'autorisation complète †. Tout usage communautaire — sprays intranasaux pour la « maladie des moisissures »/SRIC, injection sous-cutanée, inhalation — n'est pas autorisé. Cette page explique la science publiée.

1De quoi il s'agit

Le VIP est une hormone de 28 acides aminés que l'organisme produit déjà, découverte en 1970 par Sami Said et Viktor Mutt dans l'intestin de porc, où elle provoque une dilatation des vaisseaux sanguins (d'où son nom). Il s'est avéré qu'elle est produite dans tout le système nerveux, l'intestin, le poumon, le cœur et le système immunitaire, et elle est désormais comprise moins comme une hormone intestinale que comme un neuropeptide largement distribué qui relâche le muscle lisse, régule la sécrétion et apaise l'inflammation. Dans le poumon, elle est concentrée autour des cellules alvéolaires de type II qui produisent le surfactant, ce qui explique pourquoi elle est devenue un candidat thérapeutique pour le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Elle joue aussi un rôle dans l'horloge circadienne (neurones à VIP du noyau suprachiasmatique) et dans le tissu érectile.

« Aviptadil » est la dénomination commune internationale du VIP synthétique utilisé comme médicament. Une tumeur sécrétant du VIP (VIPome) provoque une diarrhée aqueuse profuse et des bouffées vasomotrices — un rappel utile, issu du monde réel, de ce que fait un taux systémique élevé de VIP. Dans la communauté, le VIP apparaît dans deux contextes sans rapport : comme spray nasal préparé dans le protocole du « syndrome de réponse inflammatoire chronique » (SRIC) associé à Ritchie Shoemaker, et, plus récemment, comme peptide de recherche injecté à des fins immunitaires ou anti-inflammatoires.

2Mode d'action supposé

Muscle lisse. l'activation des récepteurs VPAC augmente l'AMP cyclique, relâchant le muscle lisse vasculaire, bronchique, intestinal et des corps caverneux — la base des recherches sur la DE, l'hypertension pulmonaire et l'asthme.
Protection pulmonaire. le VIP inhibe les cytokines inflammatoires (IL-6, TNF-α), bloque l'apoptose des cellules alvéolaires de type II et augmente la production de surfactant ; dans la COVID-19, l'hypothèse était qu'il protège précisément les cellules ciblées par le virus (Youssef 2022, revue).
Modulation immunitaire. le VIP déplace les réponses des lymphocytes T des profils inflammatoires Th1/Th17 vers des profils régulateurs et Th2, induit des lymphocytes T régulateurs et atténue l'activation des macrophages — largement démontré dans des modèles de rongeurs d'arthrite, de colite, de sepsis et de sclérose en plaques (Delgado 2004, Pharmacol Rev ; Gonzalez-Rey 2007).
Système nerveux. soutient la survie neuronale en culture ; synchronise les neurones circadiens ; impliqué dans la sécrétion nasale et intestinale.
Hypothèse du SRIC. le protocole de Shoemaker propose qu'un faible taux de VIP (mesuré dans le sang) chez les personnes exposées à des bâtiments endommagés par l'eau sous-tende de nombreux symptômes, et que le VIP nasal corrige l'expression génique en aval et les symptômes. Cela repose sur une étude non contrôlée et des séries de cas des initiateurs du protocole ; le concept de SRIC lui-même n'est pas accepté par la médecine conventionnelle.
Le VIP au niveau des récepteurs VPAC1 et VPAC2. Le vaisseau se dilate et les glandes exocrines libèrent du liquide — les deux effets qui ont donné son nom au peptide vasoactif intestinal, et qui expliquent qu'une tumeur sécrétant du VIP provoque une diarrhée aqueuse.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Dysfonction érectile (aviptadil + phentolamine intracaverneux)

Des essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo chez plusieurs centaines d'hommes atteints de DE de causes diverses ont montré des érections suffisantes pour un rapport sexuel dans environ 60–70 % des tentatives, avec moins de douleur pénienne et de priapisme qu'avec l'alprostadil (Dinsmore 1999, BJU Int ; Sandhu 1999, Int J Impot Res ; Dinsmore & Wyllie 2008, BJU Int — sécurité à long terme). Autorisé sous le nom d'Invicorp au Royaume-Uni (2014), au Danemark, en Nouvelle-Zélande et ailleurs †. [4][5]
Niveau A (mixed)

Insuffisance respiratoire de la COVID-19 (aviptadil IV, RLF-100/Zyesami)

Un de phase 2b/3 chez 196 patients atteints de COVID-19 critique (NeuroRx) n'a rapporté aucune différence significative sur le critère principal (vivant et sans insuffisance respiratoire au jour 60) dans l'ensemble, avec des signaux post hoc dans les sous-groupes sous oxygène à haut débit ; l'essai ACTIV-3b/TESICO du NIH (n≈460 dans le bras aviptadil) n'a trouvé aucun bénéfice sur la récupération ou la survie (ACTIV-3b/TESICO Study Group 2023, JAMA). La FDA a refusé l'autorisation d'urgence. Les données publiées en ouvert et les cas sont plus favorables mais non contrôlés. [9]

Syndrome de détresse respiratoire aiguë (avant la COVID)

De petites études de phase 1–2 d'aviptadil IV dans le SDRA lié au sepsis dans les années 2000 ont rapporté une sécurité et quelques signaux physiologiques mais n'ont pas progressé (travaux de Said des années 1990–2000 ; essais Bisgaard/Mondino †).
Niveau B/A (negative)

Hypertension artérielle pulmonaire (inhalé)

Un pilote en ouvert chez 8 patients a montré des pressions pulmonaires réduites et une meilleure capacité à l'effort (Petkov 2003, J Clin Invest), mais un essai randomisé de phase 2 ultérieur sur l'aviptadil inhalé n'a trouvé aucun bénéfice hémodynamique durable (Leuchte 2008, Eur Respir J). [6][7]

Sarcoïdose (inhalé)

Vingt patients ayant reçu du VIP nébulisé pendant 4 semaines ont montré une réduction du TNF-α dans les cellules du lavage pulmonaire et davantage de lymphocytes T régulateurs, sans critères cliniques (Prasse 2010, Am J Respir Crit Care Med). [8]
Niveau B/C

Asthme, BPCO

Le VIP inhalé relâchait les voies respiratoires dans les premières études mais était dégradé trop vite pour être utile ; des analogues à longue durée d'action (p. ex. Ro 25-1553) ont été testés puis abandonnés (Lindén 2003, Thorax).
Niveau B (single uncontrolled study)

Syndrome de réponse inflammatoire chronique (intranasal)

Une étude en ouvert de 20 patients suivant le protocole de Shoemaker a rapporté une amélioration des symptômes, une normalisation des marqueurs inflammatoires et des modifications de l'expression génique avec le VIP nasal (Shoemaker 2013, Health). Aucun essai contrôlé ; aucune réplication indépendante. [11]

Maladies auto-immunes et neurodégénératives

Données solides chez les rongeurs dans des modèles de polyarthrite rhumatoïde, de maladie de Crohn, de sepsis et de sclérose en plaques (Delgado 2001, Nat Med ; Abad 2003, Gastroenterology). Aucun essai chez l'humain pour ces indications. [3]

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Littérature (Invicorp). bouffées de chaleur du visage (le plus fréquent, chez environ un tiers des patients — un effet vasodilatateur du VIP), douleur pénienne et ecchymoses au site d'injection, céphalées, baisse passagère de la tension artérielle, vertiges ; priapisme et fibrose pénienne rares et moins fréquents qu'avec l'alprostadil. Littérature (aviptadil IV) : hypotension, diarrhée, bouffées de chaleur, tachycardie et, point important, aux débits de perfusion utilisés dans la COVID-19, certains patients ont eu besoin d'un soutien vasopresseur ; élévations passagères occasionnelles des enzymes hépatiques. Littérature (inhalé) : toux et baisses passagères de la tension artérielle systémique à des doses plus élevées.

Rapporté par la communauté

Rapporté par la communauté (spray nasal). irritation nasale, bouffées de chaleur, céphalées, étourdissements, accélération passagère du cœur ; certains signalent une aggravation initiale des symptômes ; les utilisateurs du protocole SRIC rapportent une amélioration de la cognition et de l'énergie, d'autres rien. Les utilisateurs par voie sous-cutanée rapportent des bouffées de chaleur, une sensation de chaleur et occasionnellement des nausées ou des selles molles.

Théorique. le VIP stimule la sécrétion dans l'intestin (le VIPome provoque une diarrhée sévère), de sorte qu'une exposition systémique à des doses significatives devrait provoquer une diarrhée et une hypotension. Une immunosuppression chronique vers des profils Th2 pourrait en théorie aggraver l'allergie ou réduire l'immunité antitumorale ; le protocole de Shoemaker recherche une exposition aux moisissures et MARCoNS avant l'utilisation pour ses propres raisons. Des élévations des enzymes pancréatiques (lipase) ont été rapportées dans la littérature du protocole SRIC et figurent parmi les raisons d'arrêt †.

Interactions. hypotension additive avec les inhibiteurs de la PDE5, les nitrates, les alpha-bloquants et les antihypertenseurs ; la phentolamine dans Invicorp ajoute un blocage alpha. Aucune étude formelle d'interaction pour le VIP nasal.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

MarqueurPourquoi on le surveille
Tension artérielle et fréquence cardiaquela vasodilatation et l'hypotension sont les effets aigus dominants par toute voie systémique.
Lipase sérique (et amylase)l'élévation des enzymes pancréatiques est une règle d'arrêt énoncée dans la littérature du protocole SRIC † ; le VIP stimule la sécrétion pancréatique.
Marqueurs inflammatoires utilisés dans le protocole SRIC (C4a, TGF-β1, MMP-9, MSH, VIP lui-même)ce sont les marqueurs de suivi propres au protocole et leur interprétation lui est spécifique ; les valeurs de référence conventionnelles de plusieurs d'entre eux ne sont pas établies.
Enzymes hépatiquesélévations transitoires rapportées avec la perfusion IV.
Fréquence des sellesla diarrhée signale une activité systémique excessive du VIP.
Oxygénation et mesures respiratoires dans le contexte de recherche sur le SDRA
Références générales (NFS, bilan métabolique complet) par ailleurs ; aucun test sanguin propre au composé n'est validé pour l'usage nasal ou sous-cutané

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Reconstitution et manipulation

Invicorp est une seringue préremplie à double chambre utilisée après une formation par un clinicien. Le VIP nasal préparé est délivré par la pharmacie sous forme de spray doseur (typiquement 50 µg/0.1 ml) et conservé au réfrigérateur. Le VIP de qualité recherche (couramment en flacons de 2–5 mg) est avec de l' ; c'est l'un des peptides les moins stables, de sorte que les petits lots, le stockage au froid et la protection de la lumière comptent.

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6Souvent étudié avec

Phentolamine (dans Invicorp) ; soins standard du SDRA, remdesivir et corticostéroïdes (essais sur la COVID-19) ; PACAP (son parent le plus proche, partageant des récepteurs) ; la séquence SRIC de Shoemaker (cholestyramine, prise en charge de MARCoNS, puis VIP) dans les protocoles communautaires ; en immunologie chez les rongeurs, le VIP est comparé aux glucocorticoïdes et aux agents anti-TNF.

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisNon approuvé par la FDA sous aucune forme. Aviptadil IV : autorisation d'utilisation d'urgence refusée (2021–2022) ; expérimental. VIP intranasal uniquement sous forme de produit préparé sur ordonnance †
Union européenneInvicorp autorisé au Danemark et dans quelques autres États membres pour la DE † ; aviptadil par ailleurs expérimental (désignation de médicament orphelin pour le SDRA et la sarcoïdose historiquement)
Royaume-UniInvicorp (aviptadil 25 µg + phentolamine 2 mg) autorisé par la MHRA depuis 2014 pour la DE ; sur ordonnance uniquement. Autres formes non autorisées
AustralieNon enregistré †
Afrique du SudNon enregistré †
Sport (WADA)Non nommé sur la Liste des interdictions ; les formes non approuvées relèvent de S0 †

8Questions ouvertes

  • Le VIP intranasal atteint-il une exposition systémique ou du SNC significative à des doses de 50 µg ? Aucune étude pharmacocinétique n'a été publiée.
  • Le concept de SRIC et le rôle du VIP nasal dans celui-ci attendent un quelconque essai contrôlé.
  • Un sous-groupe de patients atteints de SDRA tire-t-il profit de l'aviptadil IV, comme l'ont laissé entrevoir des analyses post hoc.
  • Analogues ou formulations du VIP à longue durée d'action qui surmontent la de 2 minutes.

9Références

  1. 1Said SI, Mutt V (1970). Polypeptide with broad biological activity: isolation from small intestine. Science. PubMed · DOI
  2. 2Delgado M, Pozo D, Ganea D (2004). The significance of vasoactive intestinal peptide in immunomodulation. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
  3. 3Delgado M et al. (2001). Vasoactive intestinal peptide prevents experimental arthritis by downregulating both autoimmune and inflammatory components of the disease. Nat Med. PubMed · DOI
  4. 4Dinsmore WW et al. (1999). Treating men with predominantly nonpsychogenic erectile dysfunction with intracavernosal vasoactive intestinal polypeptide and phentolamine mesylate in a novel auto-injector system: a multicentre double-blind placebo-controlled study. BJU Int. PubMed · DOI
  5. 5Dinsmore WW, Wyllie MG (2008). Vasoactive intestinal polypeptide/phentolamine for intracavernosal injection in erectile dysfunction. BJU Int. PubMed · DOI
  6. 6Petkov V et al. (2003). Vasoactive intestinal peptide as a new drug for treatment of primary pulmonary hypertension. J Clin Invest. PubMed · DOI
  7. 7Leuchte HH et al. (2008). Inhalation of vasoactive intestinal peptide in pulmonary hypertension. Eur Respir J. PubMed · DOI
  8. 8Prasse A et al. (2010). Inhaled vasoactive intestinal peptide exerts immunoregulatory effects in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. PubMed · DOI
  9. 9ACTIV-3b/TESICO Study Group (2023). Aviptadil and remdesivir for critically ill COVID-19 patients: a randomised clinical trial. JAMA. PubMed
  10. 10Youssef JG et al. (2022). Vasoactive intestinal peptide for the treatment of severe COVID-19 respiratory failure. Expert Opin Investig Drugs [verify]. PubMed
  11. 11Shoemaker RC, House D, Ryan JC (2013). Vasoactive intestinal polypeptide (VIP) corrects chronic inflammatory response syndrome (CIRS) acquired following exposure to water-damaged buildings. Health. DOI
  12. 12Invicorp summary of product characteristics (UK, current). PubMed

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

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