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VIP

血管活性肠肽、aviptadil（合成药用形式）、Invicorp（aviptadil + phentolamine，海绵体内注射）、RLF-100 / Zyesami（在研静脉用 aviptadil）

长寿与细胞
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关于本档案的说明。 Aviptadil（合成 VIP）与 phentolamine 联用的复方是一种已获批的处方药（Invicorp），在英国、丹麦、新西兰及其他一些国家用于勃起功能障碍 †，在医疗指导下注射入阴茎。静脉用 aviptadil 用于呼吸衰竭在 COVID-19 期间曾于部分地区获得紧急授权，但尚未获得完全批准 †。所有社区用法——用于“霉菌病”／CIRS 的鼻喷剂、皮下注射、吸入——均未获批准。本页介绍已发表的科学研究。

1这是什么

VIP 是人体自身就能产生的一种由 28 个氨基酸组成的激素，1970 年由 Sami Said 和 Viktor Mutt 在猪小肠中发现，它在那里引起血管扩张（因而得名）。后来发现，它在神经系统、肠道、肺、心脏和免疫系统中广泛产生；如今人们更多将其视为一种分布广泛的神经肽，而非肠道激素，它能舒张平滑肌、调节分泌并平息炎症。在肺部，它集中分布于产生表面活性物质的 II 型肺泡细胞周围，这也是它成为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）候选疗法的原因。它还参与昼夜节律时钟（视交叉上核中的 VIP 神经元）以及勃起组织的功能。

“Aviptadil”是作为药物使用的合成 VIP 的国际非专利名称。分泌 VIP 的肿瘤（VIPoma）会引起大量水样腹泻和潮红——这是全身 VIP 水平过高会产生何种作用的一个现实提示。在社区中，VIP 出现于两个互不相关的场景：一是在与 Ritchie Shoemaker 相关的“慢性炎症反应综合征”（CIRS）方案中作为药房配制的鼻喷剂；二是近年来作为冻干研究用肽，以注射方式用于免疫或抗炎目的。

2推测的作用机制

平滑肌. VPAC 受体激活后升高环磷酸腺苷（cyclic AMP），使血管、支气管、肠道及阴茎海绵体平滑肌舒张——这是勃起功能障碍、肺动脉高压和哮喘相关研究的基础。
肺保护. VIP 抑制炎症细胞因子（IL-6、TNF-α），阻断 II 型肺泡细胞凋亡，并增加表面活性物质的生成；在 COVID-19 中，其假说是 VIP 能保护的正是病毒所攻击的那些细胞（Youssef 2022，综述）。
免疫调节. VIP 使 T 细胞反应从炎症性 Th1/Th17 模式转向调节性及 Th2 模式，诱导调节性 T 细胞，并抑制巨噬细胞活化——这在关节炎、结肠炎、脓毒症和多发性硬化的啮齿类动物模型中已有大量证据（Delgado 2004, Pharmacol Rev；Gonzalez-Rey 2007）。
神经系统. 在培养条件下支持神经元存活；使昼夜节律神经元同步；参与鼻腔和肠道分泌。
CIRS 假说. Shoemaker 方案提出：在接触过水损建筑的人群中，（血液中测得的）VIP 水平偏低是许多症状的根源，而经鼻 VIP 可纠正下游基因表达和症状。这一观点仅基于该方案提出者开展的一项无对照研究和若干病例系列；CIRS 这一概念本身并未被主流医学接受。
VIP作用于VPAC1和VPAC2受体。血管扩张，外分泌腺分泌液体。血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide）正是因这两种效应而得名，分泌VIP的肿瘤也因此引起水样腹泻。示意图——未按比例绘制

3研究显示了什么

勃起功能障碍（海绵体内注射 aviptadil + phentolamine）

在数百名不同病因勃起功能障碍男性中开展的随机、双盲、安慰剂对照试验显示，约 60–70% 的尝试中勃起足以完成性交，且阴茎疼痛和异常勃起少于 alprostadil（Dinsmore 1999, BJU Int；Sandhu 1999, Int J Impot Res；Dinsmore & Wyllie 2008, BJU Int——长期安全性）。在英国（2014 年）、丹麦、新西兰等地以 Invicorp 名称上市 †。 [4][5]
等级：A (mixed)

COVID-19 呼吸衰竭（静脉用 aviptadil，RLF-100/Zyesami）

一项在 196 名危重 COVID-19 患者中开展的 2b/3 期随机对照试验（NeuroRx）报告，总体上主要终点（第 60 天存活且无呼吸衰竭）无显著差异，事后分析在高流量吸氧亚组中发现了一些信号；NIH ACTIV-3b/TESICO 试验（aviptadil 组 n≈460）未发现其对康复或生存有获益（ACTIV-3b/TESICO Study Group 2023, JAMA）。FDA 拒绝授予紧急使用授权。已发表的开放标签及病例数据更为积极，但缺乏对照。 [9]

急性呼吸窘迫综合征（COVID 之前）

2000 年代针对脓毒症相关 ARDS 的静脉用 aviptadil 小型 1–2 期研究报告了安全性和一些生理学信号，但未进一步推进（Said 1990 年代–2000 年代的工作；Bisgaard/Mondino 试验 †）。
等级：B/A (negative)

肺动脉高压（吸入）

一项纳入 8 名患者的开放标签先导研究显示肺动脉压降低、运动能力改善（Petkov 2003, J Clin Invest），但随后一项吸入 aviptadil 的随机 2 期试验未发现持续的血流动力学获益（Leuchte 2008, Eur Respir J）。 [6][7]

结节病（吸入）

二十名患者接受雾化 VIP 4 周后，肺灌洗细胞的 TNF-α 降低、调节性 T 细胞增多，但未评估临床终点（Prasse 2010, Am J Respir Crit Care Med）。 [8]
等级：B/C

哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）

早期研究中吸入 VIP 可舒张气道，但降解过快而难以发挥实际作用；长效类似物（如 Ro 25-1553）曾被测试，后被放弃（Lindén 2003, Thorax）。
等级：B (single uncontrolled study)

慢性炎症反应综合征（经鼻）

一项纳入 20 名 Shoemaker 方案患者的开放标签研究报告，经鼻 VIP 使症状改善、炎症标志物恢复正常并出现基因表达变化（Shoemaker 2013, Health）。无对照试验；无独立重复验证。 [11]

自身免疫性疾病和神经退行性疾病

在类风湿关节炎、克罗恩病、脓毒症和多发性硬化模型中有可靠的啮齿类动物数据（Delgado 2001, Nat Med；Abad 2003, Gastroenterology）。尚无针对这些适应证的人体试验。 [3]

4已报告的副作用与相互作用

文献报告

文献（Invicorp）. 面部潮红（最常见，约三分之一的患者出现——属 VIP 的血管扩张效应）、注射部位阴茎疼痛和瘀斑、头痛、一过性血压下降、头晕；阴茎异常勃起和阴茎纤维化罕见，且发生率低于 alprostadil。文献（静脉用 aviptadil）：低血压、腹泻、潮红、心动过速，尤其值得注意的是，在 COVID-19 中所用的输注速率下，部分患者需要血管加压药支持；偶有一过性肝酶升高。文献（吸入）：较高剂量时出现咳嗽和一过性体循环血压下降。

社区报告

社区报告（鼻喷剂）. 鼻腔刺激、潮红、头痛、头晕、一过性心跳加快；部分人报告初期症状加重；CIRS 方案使用者报告认知和精力改善，其他人则报告无变化。皮下使用者报告潮红、发热感，偶有恶心或稀便。

理论推断. VIP 刺激肠道分泌（VIPoma 会引起严重腹泻），因此在有意义剂量下的全身暴露预计会引起腹泻和低血压。长期免疫抑制向 Th2 模式偏移，理论上可能加重过敏或削弱抗肿瘤免疫；Shoemaker 方案出于其自身理由，在使用前筛查霉菌暴露和 MARCoNS。CIRS 方案相关文献中报告了胰酶（脂肪酶）升高，并将其列为停用理由 †。

相互作用。 与 PDE5 抑制剂、硝酸酯类、α 受体阻滞剂和降压药合用时降压作用叠加；Invicorp 中的 phentolamine 还会增加 α 受体阻断作用。尚无针对经鼻 VIP 的正式相互作用研究。

研究者常监测的指标

指标为何受到关注
血压和心率无论经何种全身给药途径，血管扩张和低血压都是主要的急性效应。
血清脂肪酶（及淀粉酶）在 CIRS 方案相关文献中，胰酶升高被列为明确的停用标准 †；VIP 可刺激胰腺分泌。
CIRS 方案中使用的炎症标志物（C4a、TGF-β1、MMP-9、MSH、VIP 本身）这些是该方案自己的追踪标志物，其解读仅适用于该方案；其中若干项尚无主流参考范围。
肝酶有静脉输注时出现一过性升高的报告。
排便次数腹泻提示全身 VIP 活性过高。
ARDS 研究背景下的氧合及呼吸指标
其他情况下为常规基线检查（全血细胞计数 CBC、综合代谢检查 CMP）；目前尚无经验证的、针对经鼻或皮下使用的化合物特异性血液检测

对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。

5复溶与操作处理

Invicorp 为预充式双腔注射器，在接受临床医生培训后使用。药房配制的经鼻 VIP 由药房以定量喷雾形式配发（通常为 50 µg/0.1 ml），需冷藏保存。研究级冻干 VIP（常见为 2–5 mg 规格的小瓶）用抑菌注射用水复溶；它是稳定性较差的肽之一，因此小批量配制、低温保存和避光十分重要。

在计算器中打开（已预填）→

6常与之一同研究的化合物

Phentolamine（Invicorp 中的成分）；ARDS 标准治疗、remdesivir 和皮质类固醇（COVID-19 试验）；PACAP（与其关系最近的同类肽，共享受体）；社区方案中的 Shoemaker CIRS 序列（cholestyramine、MARCoNS 处理，随后使用 VIP）；在啮齿类动物免疫学研究中，VIP 被与糖皮质激素和抗 TNF 药物进行比较。

仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。

7各地区监管状态

地区状态（核查于 —）
美国任何形式均未获 FDA 批准。静脉用 aviptadil 的紧急使用授权被拒绝（2021–2022）；仍处于研究阶段。经鼻 VIP 仅作为药房配制的处方制剂存在 †
欧盟Invicorp 在丹麦及其他部分成员国获批用于勃起功能障碍 †；除此之外 aviptadil 仍处于研究阶段（历史上曾获 ARDS 和结节病孤儿药认定）
英国Invicorp（aviptadil 25 µg + phentolamine 2 mg）自 2014 年起获 MHRA 许可用于勃起功能障碍；仅凭处方使用。其他形式未获许可
澳大利亚未注册 †
南非未注册 †
体育（WADA）未在禁用清单中点名；未获批形式归入 S0 类 †

8尚未解答的问题

  • 50 µg 剂量的经鼻 VIP 能否达到有意义的全身或中枢神经系统暴露？目前尚无已发表的药代动力学研究。
  • CIRS 这一概念以及经鼻 VIP 在其中的作用，尚待任何对照试验验证。
  • 正如事后分析所提示的，是否有某一亚组 ARDS 患者能从静脉用 aviptadil 中获益。
  • 能克服 2 分钟半衰期的长效 VIP 类似物或制剂。

9参考文献

  1. 1Said SI, Mutt V (1970). Polypeptide with broad biological activity: isolation from small intestine. Science. PubMed · DOI
  2. 2Delgado M, Pozo D, Ganea D (2004). The significance of vasoactive intestinal peptide in immunomodulation. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
  3. 3Delgado M et al. (2001). Vasoactive intestinal peptide prevents experimental arthritis by downregulating both autoimmune and inflammatory components of the disease. Nat Med. PubMed · DOI
  4. 4Dinsmore WW et al. (1999). Treating men with predominantly nonpsychogenic erectile dysfunction with intracavernosal vasoactive intestinal polypeptide and phentolamine mesylate in a novel auto-injector system: a multicentre double-blind placebo-controlled study. BJU Int. PubMed · DOI
  5. 5Dinsmore WW, Wyllie MG (2008). Vasoactive intestinal polypeptide/phentolamine for intracavernosal injection in erectile dysfunction. BJU Int. PubMed · DOI
  6. 6Petkov V et al. (2003). Vasoactive intestinal peptide as a new drug for treatment of primary pulmonary hypertension. J Clin Invest. PubMed · DOI
  7. 7Leuchte HH et al. (2008). Inhalation of vasoactive intestinal peptide in pulmonary hypertension. Eur Respir J. PubMed · DOI
  8. 8Prasse A et al. (2010). Inhaled vasoactive intestinal peptide exerts immunoregulatory effects in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. PubMed · DOI
  9. 9ACTIV-3b/TESICO Study Group (2023). Aviptadil and remdesivir for critically ill COVID-19 patients: a randomised clinical trial. JAMA. PubMed
  10. 10Youssef JG et al. (2022). Vasoactive intestinal peptide for the treatment of severe COVID-19 respiratory failure. Expert Opin Investig Drugs [verify]. PubMed
  11. 11Shoemaker RC, House D, Ryan JC (2013). Vasoactive intestinal polypeptide (VIP) corrects chronic inflammatory response syndrome (CIRS) acquired following exposure to water-damaged buildings. Health. DOI
  12. 12Invicorp summary of product characteristics (UK, current). PubMed

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2026年10月25日Profile published — awaiting medical review

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