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Pentixafor and pentixather

Pentixafor : CPCR4.2, Ga-68 pentixafor, [68Ga]boclatixafortide (DCI), Ga-68 CPCR4-2. Pentixather : Lu-177 pentixather, Y-90 pentixather, dérivé iodé du pentixafor destiné à la thérapie

Oncologie et imagerie
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1De quoi il s'agit

Le CXCR4 est un récepteur qui guide normalement les globules blancs et les cellules souches vers les tissus produisant la chimiokine CXCL12, dont la moelle osseuse. De nombreux cancers le détournent pour se loger dans la moelle et d'autres niches protectrices, et une forte expression de CXCR4 signifie généralement un pronostic plus défavorable. Le médicament autorisé plerixafor bloque le CXCR4 pour mobiliser les cellules souches en vue de leur prélèvement, mais c'est une petite molécule inadaptée à l'imagerie. Des chimistes allemands de Munich ont mis au point un pentapeptide cyclique fondé sur des antagonistes antérieurs du CXCR4 (la famille FC131) et y ont fixé du DOTA afin de pouvoir ajouter du Ga-68 sans perte d'affinité ; le résultat, le pentixafor, a été utilisé chez l'être humain à partir de 2014 environ. Comme le simple remplacement du Ga-68 par du Lu-177 détruisait la liaison, une version modifiée — le pentixather — a été créée pour la thérapie. L'agent d'imagerie a depuis été étudié dans le myélome, le lymphome, la leucémie, les tumeurs solides, l'hyperaldostéronisme primaire et l'athérosclérose, et a progressé vers des essais d'imagerie de phase 3 sponsorisés.

2Mode d'action supposé

Imagerie. le pentixafor se lie au CXCR4 avec une affinité nanomolaire (pour le récepteur humain ; il se lie mal au CXCR4 murin, ce qui complique les modèles précliniques). Les rapports tumeur/bruit de fond sont élevés, car les tissus normaux autres que la rate, la moelle osseuse et les reins expriment peu de CXCR4 à la surface cellulaire.
Thérapie. le pentixather délivre un rayonnement bêta aux cellules CXCR4-positives — qui comprennent les cellules malignes mais aussi les cellules souches hématopoïétiques normales. La thérapie est donc par conception myéloablative : elle est administrée dans le cadre d'un conditionnement avant une greffe autologue ou allogénique de cellules souches, et non comme traitement autonome.
Usage endocrinien. les adénomes producteurs d'aldostérone expriment le CXCR4 conjointement avec l'enzyme aldostérone synthase, de sorte que la TEP au pentixafor peut latéraliser un hyperaldostéronisme primaire sans cathétérisme invasif des veines surrénaliennes.
Usage vasculaire. le CXCR4 des cellules inflammatoires et des progéniteurs présents dans les plaques et le myocarde infarci fournit un signal pour l'imagerie de l'inflammation.
Un ligand peptidique cyclique du récepteur de chimiokines CXCR4, marqué au gallium-68 pour l'imagerie ou au lutetium-177 pour la thérapie. Il cible le récepteur plutôt qu'un type de tissu.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Imagerie du myélome multiple

Les premières études chez l'être humain portant sur 14 patients ont montré une captation chez la plupart des patients atteints de maladie active et un contraste supérieur au FDG chez certains (Philipp-Abbrederis 2015, EMBO Mol Med). Des séries ultérieures ont trouvé une TEP au pentixafor positive chez environ 60–70% des patients atteints de myélome, complémentaire du FDG plutôt que supérieure, la captation ayant une valeur pronostique (Lapa 2017, Theranostics ; Pan 2020). [3][5]

Lymphome, y compris le lymphome de la zone marginale et le lymphome du SNC

Des études prospectives rapportent une très haute sensibilité pour le lymphome de la zone marginale (une maladie souvent négative au FDG) et pour le lymphome primitif du SNC, avec un faible bruit de fond cérébral (Duell 2021, J Nucl Med ; Herhaus 2021 et autres). C'est la base de la désignation orpheline de l'UE et du programme de phase 3 †. [6]

Hyperaldostéronisme primaire

Des études prospectives dans des cohortes chinoises et européennes rapportent une sensibilité d'environ 85–90% pour la latéralisation des adénomes producteurs d'aldostérone par rapport au cathétérisme des veines surrénaliennes et au résultat chirurgical (Ding 2020, Eur J Nucl Med Mol Imaging ; Hu 2023, JAMA Netw Open, étude prospective) †. [8]

Tumeurs solides

La captation est plus faible et plus variable dans les tumeurs solides (le cancer du poumon à petites cellules, le carcinome corticosurrénalien et quelques autres montrent la captation la plus élevée) ; ce n'est pas un traceur d'oncologie générale.
Niveau B/C

Inflammation cardiovasculaire

Des études pilotes chez l'être humain montrent une captation dans la plaque d'athérosclérose et dans le myocarde après infarctus, corrélée à l'infiltration de cellules inflammatoires (Thackeray 2015, JACC Cardiovasc Imaging). [7]
Niveau B (small series)

Radiothérapie par radioligand au pentixather

Dans le myélome lourdement prétraité, la leucémie aiguë et le lymphome T, le Lu-177 ou le Y-90 pentixather administré dans le cadre du conditionnement de greffe a produit une ablation médullaire et quelques réponses, avec des données de sécurité de phase précoce portant au total sur quelques dizaines de patients (Herrmann 2016, J Nucl Med ; Lapa 2017, J Nucl Med ; Maurer 2019 et rapports ultérieurs). Aucune donnée randomisée ; un programme de phase 1/2 est en cours †. [4][5]

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Littérature (imagerie au pentixafor). aucune réaction indésirable significative rapportée dans les études publiées ; la dose de rayonnement est similaire à celle des autres examens peptidiques au Ga-68 (~2–3 mSv). Les pièges diagnostiques incluent la captation physiologique dans la rate, la moelle et les reins ainsi que la captation dans les zones d'inflammation.

Littérature (thérapie au pentixather). myélosuppression profonde et voulue nécessitant un sauvetage par cellules souches ; infections et dépendance transfusionnelle pendant l'aplasie ; la dose rénale est importante et une protection par acides aminés est utilisée ; toxicité hépatique et gastro-intestinale rapportée en association avec une chimiothérapie à forte dose ; une mortalité liée au traitement est survenue dans ces cohortes très malades. Les risques à long terme (cancer secondaire, insuffisance rénale) sont inconnus compte tenu des faibles effectifs et de la courte survie des populations étudiées.

Rapporté par la communauté

Usage communautaire. pratiquement rien de documenté.

Théorique. la présence du CXCR4 sur les cellules souches normales signifie que tout usage thérapeutique en dehors d'un contexte de greffe serait dangereux.

Interactions. le plerixafor ou d'autres antagonistes du CXCR4 bloqueraient la liaison ; il a été rapporté que les corticoïdes augmentent l'expression du CXCR4 dans certaines cellules, ce qui pourrait modifier la captation ; la mobilisation par G-CSF modifie le signal médullaire.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

Aucun marqueur ne s'applique à un examen diagnostique au-delà des marqueurs propres à la maladie. Dans les protocoles de thérapie au pentixather :

MarqueurPourquoi on le surveille
NFS avec surveillance quotidienne pendant l'aplasiel'ablation médullaire est l'effet recherché ; la récupération dépend du greffon de cellules souches.
Créatinine/DFGe et analyse d'urineles reins reçoivent une dose élevée ; une co-perfusion d'acides aminés est utilisée.
Enzymes hépatiques et bilirubinehépatotoxicité rapportée dans les schémas associés.
Imagerie dosimétrique après une dose traceuse de Lu-177 pentixatherutilisée pour planifier l'activité thérapeutique et confirmer la dose à la moelle et à la tumeur.
Marqueurs de la maladie (chaînes légères libres sériques, protéine M, nombre de blastes, TEP)évaluation de la réponse.
Rapport aldostérone/rénine et résultats du cathétérisme des veines surrénaliennesdans les études d'imagerie de l'hyperaldostéronisme primaire, comme références.

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Reconstitution et manipulation

Sans objet pour les particuliers. Le Ga-68 pentixafor est préparé à partir d'un kit ou d'un précurseur avec l'éluat d'un générateur dans des radiopharmacies hospitalières selon des protocoles d'essai ; le pentixather est marqué au Lu-177 ou au Y-90 dans des centres spécialisés. Aucun lien vers le calculateur n'est proposé pour ce composé.

6Souvent étudié avec

TEP au FDG (le comparateur standard dans les hémopathies malignes) ; plerixafor (l'antagoniste du CXCR4 autorisé, apparenté par son mécanisme mais non utilisé en imagerie) ; DOTATATE (#201) et ligands du PSMA (#203) comme modèles théranostiques ; melphalan à forte dose et schémas de conditionnement de greffe allogénique dans les études sur le pentixather.

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisNon autorisé par la FDA ; expérimental (études sous IND dans le myélome et d'autres indications) †
Union européenneNon autorisé ; essais d'imagerie de phase 3 en cours ; éligibilité PRIME et désignation orpheline pour le lymphome de la zone marginale rapportées † ; usage compassionnel dans des centres universitaires allemands
Royaume-UniNon autorisé ; usage en recherche uniquement
AustralieNon autorisé ; usage en recherche †
Afrique du SudNon enregistré
Sport (WADA)Non listé

8Questions ouvertes

  • Le Ga-68 pentixafor obtiendra-t-il une autorisation, et pour quelle indication en premier — lymphome de la zone marginale, lymphome du SNC ou hyperaldostéronisme primaire ?
  • Si le conditionnement par pentixather améliore les résultats de la greffe par rapport à un conditionnement à base de chimiothérapie ; les preuves randomisées sont absentes.
  • La valeur pronostique et de sélection thérapeutique de la TEP CXCR4 dans le myélome, compte tenu de sa complémentarité avec le FDG.
  • Si une version au F-18 ou un kit à longue durée de conservation est nécessaire pour une distribution plus large.

9Références

  1. 1Gourni E et al. (2011). PET of CXCR4 expression by a 68Ga-labeled highly specific targeted contrast agent. J Nucl Med. PubMed · DOI
  2. 2Wester HJ et al. (2015). Disclosing the CXCR4 expression in lymphoproliferative diseases by targeted molecular imaging. Theranostics. PubMed · DOI
  3. 3Philipp-Abbrederis K et al. (2015). In vivo molecular imaging of chemokine receptor CXCR4 expression in patients with advanced multiple myeloma. EMBO Mol Med. PubMed · DOI
  4. 4Herrmann K et al. (2016). First-in-human experience of CXCR4-directed endoradiotherapy with 177Lu- and 90Y-labeled pentixather in advanced-stage multiple myeloma with extensive intra- and extramedullary disease. J Nucl Med. PubMed · DOI
  5. 5Lapa C et al. (2017). CXCR4-directed endoradiotherapy induces high response rates in extramedullary relapsed multiple myeloma. Theranostics. PubMed · DOI
  6. 6Duell J et al. (2021). Improved primary staging of marginal-zone lymphoma by addition of CXCR4-directed PET/CT. J Nucl Med. PubMed · DOI
  7. 7Thackeray JT et al. (2015). Molecular imaging of the chemokine receptor CXCR4 after acute myocardial infarction. JACC Cardiovasc Imaging. PubMed · DOI
  8. 8Ding J et al. (2020). 68Ga-pentixafor PET/CT for the lateralization of primary aldosteronism. Eur J Nucl Med Mol Imaging. PubMed
  9. 9Buck AK et al. (2017). Chemokine receptor-directed imaging and therapy. Methods. PubMed · DOI

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

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Effets indésirables auto-déclarés Phase 2

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31 oct. 2026Profile published — awaiting medical review

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