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DOTATATE

DOTA-Tyr3-octreotate, DOTA-TATE, oxodotreotide ; Ga-68 DOTATATE = Netspot (kit), gallium Ga 68 dotatate ; Lu-177 DOTATATE = Lutathera, lutetium Lu 177 dotatate ; apparenté : Cu-64 DOTATATE (Detectnet)

Oncologie et imagerie
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Note sur cette fiche. Les produits à base de DOTATATE sont des radiopharmaceutiques autorisés sur ordonnance uniquement, manipulés exclusivement dans des services de médecine nucléaire agréés. Cette page explique la science publiée. Il n'existe aucun usage autonome ni communautaire ; le composé ne peut être obtenu, conservé ou administré en dehors d'un cadre hospitalier, et rien ici ne constitue une recommandation de dose.

1De quoi il s'agit

Le DOTATATE est un parent synthétique de l'octreotide (voir octreotide, profil #124), l'analogue de la somatostatine utilisé depuis des décennies contre les tumeurs sécrétant des hormones. Deux petites modifications de l'octreotide — une tyrosine en position 3 et une thréonine à l'extrémité C-terminale — donnent l'« octreotate », qui se lie plus fortement au SSTR2. Un chélateur appelé DOTA y est fixé afin qu'un métal radioactif puisse être verrouillé sur le peptide. Le même peptide devient un outil diagnostique lorsque le métal est le gallium-68 et un traitement lorsqu'il s'agit du lutétium-177. Cette association d'un examen d'imagerie et d'une thérapie utilisant la même molécule de ciblage est ce que la médecine nucléaire appelle la « théranostique ».

L'approche est issue de travaux néerlandais et suisses des années 1990–2000. Netspot (le kit au Ga-68) a été autorisé aux États-Unis en 2016, Lutathera dans l'UE en 2017 et aux États-Unis en janvier 2018. Une version au cuivre-64 pour la TEP (Detectnet) a suivi en 2020.

2Mode d'action supposé

Ciblage. la plupart des tumeurs neuroendocrines (TNE) bien différenciées de l'intestin, du pancréas et du poumon surexpriment le SSTR2. La partie octreotate de la molécule se lie à ce récepteur avec une affinité nanomolaire et le complexe récepteur-peptide est attiré à l'intérieur de la cellule.
Imagerie (Ga-68). l'émission de positons permet à un scanner TEP/TDM de cartographier en une seule séance toutes les lésions riches en SSTR2 du corps, avec une résolution et une sensibilité bien supérieures à celles de l'ancienne scintigraphie à l'indium-111 (voir pentetreotide, #204).
Thérapie (Lu-177). les particules bêta parcourent environ 2 mm dans les tissus, de sorte que l'énergie est déposée principalement dans la tumeur et son voisinage immédiat. Le Lu-177 émet aussi une petite composante gamma qui permet l'imagerie et la dosimétrie après traitement.
Protection rénale. le peptide est filtré et partiellement réabsorbé par le rein ; la co-perfusion des acides aminés lysine et arginine entre en compétition avec cette réabsorption et réduit la dose de rayonnement reçue par le rein.
Un analogue de la somatostatine portant un chélateur et un métal radioactif. Il se lie à SSTR2 sur une tumeur neuroendocrine et est internalisé ; le gallium-68 rend la lésion visible pour un appareil de TEP, le lutetium-177 l'irradie de l'intérieur.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Lu-177 DOTATATE dans les TNE de l'intestin moyen après progression sous octreotide

NETTER-1 (n=229) a randomisé des patients atteints de TNE progressives de l'intestin moyen entre quatre cycles de Lu-177 DOTATATE plus octreotide LAR et l'octreotide LAR à forte dose seul. La survie sans progression à 20 mois était de 65% contre 11% ; rapport de risques pour la progression ou le décès 0.21 (Strosberg 2017, NEJM). La survie globale finale a favorisé le bras Lu-177 (médiane 48.0 contre 36.3 mois) mais n'a pas atteint la significativité statistique, en partie à cause du cross-over (Strosberg 2021, Lancet Oncol). [1][2]

Utilisation en première ligne dans les TNE-GEP de grade plus élevé

NETTER-2 (n=226) a randomisé des TNE gastro-entéro-pancréatiques de grade 2–3 nouvellement diagnostiquées (Ki-67 10–55%) entre Lu-177 DOTATATE plus octreotide et octreotide à forte dose. La SSP médiane était de 22.8 contre 8.5 mois (HR 0.28) et la réponse objective de 43% contre 9% (Singh 2024, Lancet). Cela a fait entrer la thérapie dans la discussion de première ligne pour les tumeurs à croissance plus rapide. [3]
Niveau A/B

TEP au Ga-68 DOTATATE pour la détection et la stadification des TNE

Des comparaisons prospectives rapportent une sensibilité supérieure à 90% et la détection de nettement plus de lésions que la TEMP au In-111 pentetreotide ou la TDM seule (Sadowski 2016, J Clin Oncol — 131 patients, prospective ; Deppen 2016, J Nucl Med, méta-analyse). Grade « A/B » car les études de précision diagnostique sont prospectives mais non randomisées. [4][5]

Utilisation pédiatrique

NETTER-P, une petite étude à bras unique chez des adolescents, a soutenu l'autorisation aux États-Unis pour les patients âgés de 12 ans et plus en avril 2024 (résumé réglementaire ; † statut de publication).

Autres tumeurs SSTR-positives (paragangliome, phéochromocytome, méningiome, cancer médullaire de la thyroïde)

Des séries de cas et de petites études prospectives rapportent des réponses ; aucune de ces indications n'est autorisée.

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Littérature (Lu-177 DOTATATE). nausées et vomissements pendant la perfusion (principalement dus à la solution d'acides aminés, ~60%), fatigue, baisses transitoires des globules blancs, des plaquettes et de l'hémoglobine ; toxicité hématologique de grade 3–4 chez environ 10%. Syndrome myélodysplasique ou leucémie aiguë retardés chez environ 2–3% des patients, généralement 1–3 ans après le traitement. Le déclin de la fonction rénale est peu fréquent avec la protection par acides aminés mais fait l'objet d'une surveillance à vie. Une « poussée » hormonale (crise carcinoïde) peut survenir chez les patients atteints de tumeurs fonctionnelles lorsque les cellules libèrent l'hormone stockée ; on utilise de l'octreotide en prophylaxie. L'exposition des proches aux rayonnements impose des précautions d'hygiène pendant quelques jours.

Littérature (Ga-68 DOTATATE). pratiquement aucun effet indésirable au-delà de la faible dose de rayonnement ; nausées ou gêne au site d'injection occasionnelles.

Rapporté par la communauté

Usage communautaire. pratiquement rien de documenté. Ce sont des radiopharmaceutiques à usage exclusivement hospitalier.

Théorique. effets sur la fertilité liés à la dose de rayonnement reçue par les gonades ; une contraception est recommandée pendant la thérapie et pendant des mois après.

Interactions. les analogues de la somatostatine à action prolongée (octreotide LAR, lanreotide) entrent en compétition pour le même récepteur et sont suspendus avant l'imagerie et la thérapie (octreotide à action courte arrêté 24 h avant, à action prolongée 4–6 semaines avant, selon la notice). Les glucocorticoïdes peuvent réduire l'expression du SSTR2. Les médicaments néphrotoxiques s'ajoutent au risque rénal.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

Tirés de la notice de Lutathera et des protocoles des essais NETTER :

MarqueurPourquoi on le surveille
Numération formule sanguine (NFS) avant chaque cycle et périodiquement pendant des annéesla principale toxicité porte sur la moelle osseuse ; permet aussi de dépister le signal retardé de SMD/leucémie.
Créatinine, DFGe et analyse d'urinele rein est l'organe limitant la dose ; contrôlé avant chaque cycle et à long terme.
Enzymes hépatiques et bilirubineles métastases hépatiques sont fréquentes et l'irradiation du foie augmente le risque de lésion.
Chromogranine A et 5-HIAA (urine ou plasma)marqueurs tumoraux utilisés pour suivre la réponse dans les tumeurs fonctionnelles, avec la réserve qu'ils sont imparfaits.
Taux hormonaux pertinents pour la tumeur (insuline, gastrine, glucagon, VIP)les tumeurs fonctionnelles peuvent présenter une poussée pendant le traitement.
La TEP au Ga-68 DOTATATE elle-mêmel'examen confirme l'expression du récepteur (éligibilité) et est répété pour évaluer la réponse.
Test de grossesse avant chaque cycle chez les personnes pouvant être enceintes

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Reconstitution et manipulation

Sans objet pour les particuliers. Netspot est fourni sous forme de kit qu'une radiopharmacie hospitalière marque avec du Ga-68 élué d'un générateur germanium/gallium, puis soumet à un contrôle qualité avant injection. Lutathera arrive sous forme de solution stérile prête à l'emploi à une activité calibrée et est administré par une tubulure blindée par le personnel de médecine nucléaire. Aucun lien vers le calculateur n'est proposé pour ce composé.

6Souvent étudié avec

Octreotide (#124) et lanreotide (ASS à action prolongée administrés entre les cycles) ; DOTATOC (#202, le peptide alternatif le plus proche) ; pentetreotide (#204, l'ancien examen qu'il a remplacé) ; satoreotide (#205, l'antagoniste testé comme successeur) ; everolimus et sunitinib comme thérapies de comparaison ou de séquence.

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisNetspot (kit Ga-68 dotatate) autorisé par la FDA en 2016 ; Lutathera autorisé par la FDA en janvier 2018 pour les TNE-GEP SSTR-positives, étendu aux patients ≥12 ans en avril 2024 ; Detectnet (Cu-64 dotatate) autorisé en 2020
Union européenneLutathera autorisé par l'EMA en septembre 2017 pour les TNE-GEP SSTR-positives progressives non résécables ou métastatiques. Le Ga-68 DOTATATE est largement utilisé, mais surtout dans le cadre de règles nationales ou d'exemption hospitalière ; SomaKit TOC (DOTATOC) est le kit au Ga-68 autorisé dans l'UE †
Royaume-UniLutathera autorisé par la MHRA (reprise de l'autorisation européenne) ; TEP au Ga-68 DOTATATE disponible dans les centres du NHS en production « specials »/hospitalière †
AustralieLutathera enregistré par la TGA ; TEP au Ga-68 DOTATATE largement disponible et financée par le MBS en production locale †
Afrique du SudThérapie au Lu-177 DOTATATE et TEP au Ga-68 DOTATATE disponibles dans un petit nombre de centres universitaires ; statut d'enregistrement des produits de marque †
Sport (WADA)Non listé ; traitement hospitalier du cancer sans intérêt pour la performance

8Questions ouvertes

  • Comment séquencer au mieux le Lu-177 DOTATATE par rapport à l'everolimus, au sunitinib et à la chimiothérapie, et si un retraitement après rechute est sûr et efficace.
  • Si des versions émettrices alpha (Ac-225 DOTATATE) améliorent les résultats dans les tumeurs résistantes à la thérapie bêta.
  • L'incidence réelle à long terme des néoplasies myéloïdes liées à la thérapie et comment prédire qui est à risque.
  • Si le bénéfice de survie globale observé comme tendance dans NETTER-1 sera confirmé dans NETTER-2 avec un suivi plus long.

9Références

  1. 1Strosberg J et al. (2017). Phase 3 trial of 177Lu-Dotatate for midgut neuroendocrine tumors (NETTER-1). N Engl J Med. PubMed · DOI
  2. 2Strosberg JR et al. (2021). 177Lu-Dotatate plus long-acting octreotide versus high-dose long-acting octreotide in patients with midgut neuroendocrine tumours (NETTER-1): final overall survival and long-term safety results. Lancet Oncol. PubMed · DOI
  3. 3Singh S et al. (2024). [177Lu]Lu-DOTA-TATE plus long-acting octreotide versus high-dose long-acting octreotide for the treatment of newly diagnosed, advanced grade 2–3, well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (NETTER-2). Lancet. PubMed · DOI
  4. 4Sadowski SM et al. (2016). Prospective study of 68Ga-DOTATATE positron emission tomography/computed tomography for detecting gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors and unknown primary sites. J Clin Oncol. PubMed · DOI
  5. 5Deppen SA et al. (2016). Safety and efficacy of 68Ga-DOTATATE PET/CT for diagnosis, staging, and treatment management of neuroendocrine tumors. J Nucl Med. PubMed · DOI
  6. 6Kwekkeboom DJ et al. (2008). Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival. J Clin Oncol. PubMed · DOI
  7. 7FDA. Lutathera (lutetium Lu 177 dotatate) prescribing information; Netspot (kit for the preparation of gallium Ga 68 dotatate) prescribing information. PubMed

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

10Communauté

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Effets indésirables auto-déclarés Phase 2

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11Historique de la page

31 oct. 2026Profile published — awaiting medical review

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