Pentixafor and pentixather

Pentixafor: CPCR4.2, Ga-68 pentixafor, [68Ga]boclatixafortide (INN), Ga-68 CPCR4-2. Pentixather: Lu-177 pentixather, Y-90 pentixather, iodiertes pentixafor-Derivat für die Therapie

Onkologie & Bildgebung

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Zusammenfassung

Klasse: Synthetisches zyklisches Pentapeptid (cyclo[D-Tyr–N-Me-D-Orn–Arg–2-Nal–Gly]) mit einem DOTA-Chelator, der über einen Aminomethylbenzoyl-Linker an der Ornithin-Seitenkette angehängt ist. Pentixafor trägt Ga-68 für die PET; pentixather ersetzt das D-Tyrosin durch D-3-Iod-Tyrosin, sodass bei Markierung mit Lu-177 oder Y-90 die Rezeptoraffinität erhalten bleibt
Mechanismus: Bindet an den Chemokinrezeptor CXCR4, der auf vielen hämatologischen Krebserkrankungen (Myelom, Lymphom, Leukämie), einigen soliden Tumoren, aldosteronproduzierenden Nebennierenadenomen und aktivierten Immunzellen überexprimiert wird; das Isotop macht diese Zellen bildgebend sichtbar oder bestrahlt sie
Untersuchte Applikationswege: Ausschließlich intravenös
Halbwertszeit: Ga-68 68 min; Lu-177 6.65 Tage; Y-90 64 h. Pentixafor wird innerhalb einer Stunde aus dem Blut ausgeschieden, mit renaler Ausscheidung
Lagerung: Nur in der Krankenhaus- oder Prüf-Radiopharmazie
Rechtlicher Status: Nirgends zugelassen. Ga-68 pentixafor in Phase 3 (EU-PRIME und Orphan-Designation für das Marginalzonenlymphom †); pentixather in klinischer Prüfung, nur kleine Serien

Dosen entsprechen den Angaben aus Studien oder der Community — niemals Empfehlungen.

1Was es ist

CXCR4 ist ein Rezeptor, der normalerweise weiße Blutkörperchen und Stammzellen zu Geweben lenkt, die das Chemokin CXCL12 bilden, einschließlich des Knochenmarks. Viele Krebserkrankungen kapern ihn, um sich im Knochenmark und in anderen schützenden Nischen anzusiedeln, und eine hohe CXCR4-Expression bedeutet im Allgemeinen eine schlechtere Prognose. Das zugelassene Medikament plerixafor blockiert CXCR4, um Stammzellen für die Gewinnung zu mobilisieren, ist aber ein kleines Molekül, das sich nicht für die Bildgebung eignet. Chemiker in München entwickelten ein zyklisches Pentapeptid auf Basis früherer CXCR4-Antagonisten (der FC131-Familie) und hängten DOTA an, damit Ga-68 ohne Affinitätsverlust angekoppelt werden konnte; das Ergebnis, pentixafor, kam um 2014 erstmals beim Menschen zum Einsatz. Da ein einfacher Austausch von Ga-68 gegen Lu-177 die Bindung zerstörte, wurde für die Therapie eine modifizierte Version — pentixather — hergestellt. Das Bildgebungsmittel wurde seither bei Myelom, Lymphom, Leukämie, soliden Tumoren, primärem Hyperaldosteronismus und Atherosklerose untersucht und ist in gesponserte Bildgebungsstudien der Phase 3 vorgerückt.

2Wie es vermutlich wirkt

Bildgebung. Pentixafor bindet CXCR4 mit nanomolarer Affinität (am menschlichen Rezeptor; Maus-CXCR4 bindet es schlecht, was präklinische Modelle erschwert). Die Tumor-Hintergrund-Verhältnisse sind hoch, da normale Gewebe außer Milz, Knochenmark und Nieren an der Zelloberfläche wenig CXCR4 exprimieren.

Therapie. Pentixather gibt Betastrahlung an CXCR4-positive Zellen ab — dazu gehören die malignen Zellen, aber auch normale hämatopoetische Stammzellen. Die Therapie ist daher absichtlich myeloablativ: Sie wird als Teil einer Konditionierung vor einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation gegeben, nicht als eigenständige Behandlung.

Endokrine Anwendung. Aldosteronproduzierende Adenome exprimieren CXCR4 zusammen mit dem Enzym Aldosteronsynthase, sodass die pentixafor-PET einen primären Hyperaldosteronismus ohne invasive Nebennierenvenenkatheterisierung lateralisieren kann.

Vaskuläre Anwendung. CXCR4 auf Entzündungszellen und Vorläuferzellen in Plaques und infarziertem Myokard liefert ein Signal für die Entzündungsbildgebung.

Ein zyklischer Peptidligand des Chemokinrezeptors CXCR4, markiert mit Gallium-68 für die Bildgebung oder Lutetium-177 für die Therapie. Zielt auf den Rezeptor statt auf einen Gewebetyp.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Bildgebung beim multiplen Myelom

Erste Studien am Menschen bei 14 Patienten zeigten bei den meisten mit aktiver Erkrankung eine Aufnahme und bei einigen einen höheren Kontrast als FDG (Philipp-Abbrederis 2015, EMBO Mol Med). Spätere Serien fanden die pentixafor-PET bei etwa 60–70% der Myelompatienten positiv, eher ergänzend zu FDG als überlegen, wobei die Aufnahme prognostisches Gewicht hatte (Lapa 2017, Theranostics; Pan 2020). [3][5]

Lymphom, einschließlich Marginalzonenlymphom und ZNS-Lymphom

Prospektive Studien berichten über eine sehr hohe Sensitivität beim Marginalzonenlymphom (einer oft FDG-negativen Erkrankung) und beim primären ZNS-Lymphom bei niedrigem Hintergrund im Gehirn (Duell 2021, J Nucl Med; Herhaus 2021 und andere). Dies ist die Grundlage der EU-Orphan-Designation und des Phase-3-Programms †. [6]

Primärer Hyperaldosteronismus

Prospektive Studien in chinesischen und europäischen Kohorten berichten eine Sensitivität von etwa 85–90% für die Lateralisierung aldosteronproduzierender Adenome im Vergleich mit Nebennierenvenenkatheterisierung und chirurgischem Ergebnis (Ding 2020, Eur J Nucl Med Mol Imaging; Hu 2023, JAMA Netw Open, prospektive Studie) †. [8]

Solide Tumoren

Bei soliden Tumoren ist die Aufnahme geringer und variabler (kleinzelliges Lungenkarzinom, Nebennierenrindenkarzinom und einige andere zeigen die höchste Aufnahme); kein allgemeiner onkologischer Tracer.

Bewertet B/C

Kardiovaskuläre Entzündung

Pilotstudien am Menschen zeigen eine Aufnahme in atherosklerotischen Plaques und im Myokard nach Infarkt, die mit der Infiltration von Entzündungszellen korreliert (Thackeray 2015, JACC Cardiovasc Imaging). [7]

Bewertet B (small series)

Radioligandentherapie mit pentixather

Bei stark vorbehandeltem Myelom, akuter Leukämie und T-Zell-Lymphom führte Lu-177 oder Y-90 pentixather als Teil der Transplantationskonditionierung zur Knochenmarkablation und zu einigem Ansprechen, mit Sicherheitsdaten aus frühen Phasen bei insgesamt einigen Dutzend Patienten (Herrmann 2016, J Nucl Med; Lapa 2017, J Nucl Med; Maurer 2019 und spätere Berichte). Keine randomisierten Daten; ein Phase-1/2-Programm läuft †. [4][5]

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur (pentixafor-Bildgebung). In den veröffentlichten Studien wurden keine signifikanten Nebenwirkungen berichtet; die Strahlendosis ähnelt der anderer Ga-68-Peptid-Scans (~2–3 mSv). Zu den diagnostischen Fallstricken gehören die physiologische Aufnahme in Milz, Knochenmark und Nieren sowie die Aufnahme bei Entzündungen.

Literatur (pentixather-Therapie). Tiefgreifende, beabsichtigte Myelosuppression, die eine Stammzellrettung erfordert; Infektionen und Transfusionsabhängigkeit während der Aplasie; die Nierendosis ist erheblich, und es wird Aminosäureschutz eingesetzt; hepatische und gastrointestinale Toxizität in Kombination mit Hochdosis-Chemotherapie berichtet; in diesen sehr kranken Kohorten kam es zu behandlungsbedingten Todesfällen. Langzeitrisiken (sekundäre Malignome, Nierenfunktionsstörung) sind angesichts kleiner Fallzahlen und kurzer Überlebenszeit der untersuchten Populationen unbekannt.

Aus der Community

Anwendung in der Community. Praktisch nichts dokumentiert.

Theoretisch. Da CXCR4 auf normalen Stammzellen vorkommt, wäre jede therapeutische Anwendung außerhalb eines Transplantationssettings unsicher.

Wechselwirkungen. Plerixafor oder andere CXCR4-Antagonisten würden die Bindung blockieren; Kortikosteroide sollen in manchen Zellen die CXCR4-Expression erhöhen und könnten so die Aufnahme verändern; eine G-CSF-Mobilisierung verändert das Knochenmarksignal.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Für einen diagnostischen Scan gelten über krankheitsspezifische Marker hinaus keine Marker. In Therapieprotokollen mit pentixather:

Marker	Warum er beobachtet wird
Blutbild mit täglicher Überwachung während der Aplasie	Die Knochenmarkablation ist der beabsichtigte Effekt; die Erholung hängt vom Stammzelltransplantat ab.
Kreatinin/eGFR und Urinanalyse	Die Nieren erhalten eine hohe Dosis; eine gleichzeitige Aminosäureinfusion wird eingesetzt.
Leberenzyme und Bilirubin	Hepatotoxizität in Kombinationsschemata berichtet.
Dosimetrische Bildgebung nach einer Tracerdosis Lu-177 pentixather	Dient zur Planung der therapeutischen Aktivität und zur Bestätigung der Knochenmark- und Tumordosis.
Krankheitsmarker (freie Leichtketten im Serum, M-Protein, Blastenzahl, PET)	Beurteilung des Ansprechens.
Aldosteron-Renin-Quotient und Ergebnisse der Nebennierenvenenkatheterisierung	In den Bildgebungsstudien zum primären Hyperaldosteronismus als Referenzstandards.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Für Einzelpersonen nicht anwendbar. Ga-68 pentixafor wird in Krankenhaus-Radiopharmazien nach Studienprotokollen aus einem Kit oder Vorläufer mit Generatoreluat hergestellt; pentixather wird an spezialisierten Zentren mit Lu-177 oder Y-90 markiert. Für diese Substanz wird kein Rechner-Link bereitgestellt.

6Häufig zusammen untersucht mit

FDG-PET (der Standardvergleich bei hämatologischen Malignomen); plerixafor (der zugelassene CXCR4-Antagonist, mechanistisch verwandt, aber nicht zur Bildgebung verwendet); DOTATATE (#201) und PSMA-Liganden (#203) als theranostische Vorbilder; Hochdosis-melphalan und allogene Transplantationskonditionierungen in den pentixather-Studien.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

Region	Status (geprüft am —)
Vereinigte Staaten	Nicht von der FDA zugelassen; in klinischer Prüfung (IND-Studien bei Myelom und anderen Indikationen) †
Europäische Union	Nicht zugelassen; Bildgebungsstudien der Phase 3 laufen; PRIME-Eignung und Orphan-Designation für das Marginalzonenlymphom berichtet †; Härtefallanwendung an deutschen Universitätszentren
Vereinigtes Königreich	Nicht zugelassen; nur Anwendung in der Forschung
Australien	Nicht zugelassen; Anwendung in der Forschung †
Südafrika	Nicht registriert
Sport (WADA)	Nicht gelistet

8Offene Fragen

Wird Ga-68 pentixafor eine Zulassung erreichen, und für welche Indikation zuerst — Marginalzonenlymphom, ZNS-Lymphom oder primären Hyperaldosteronismus?
Ob eine Konditionierung mit pentixather die Transplantationsergebnisse im Vergleich zu chemotherapiebasierter Konditionierung verbessert; randomisierte Evidenz fehlt.
Der prognostische Wert und der Wert für die Therapieauswahl der CXCR4-PET beim Myelom angesichts ihrer Komplementarität zu FDG.
Ob für eine breitere Verteilung eine F-18-Version oder eine Kit-Version mit langer Haltbarkeit nötig ist.

9Quellen

1Gourni E et al. (2011). PET of CXCR4 expression by a 68Ga-labeled highly specific targeted contrast agent. J Nucl Med. PubMed · DOI
2Wester HJ et al. (2015). Disclosing the CXCR4 expression in lymphoproliferative diseases by targeted molecular imaging. Theranostics. PubMed · DOI
3Philipp-Abbrederis K et al. (2015). In vivo molecular imaging of chemokine receptor CXCR4 expression in patients with advanced multiple myeloma. EMBO Mol Med. PubMed · DOI
4Herrmann K et al. (2016). First-in-human experience of CXCR4-directed endoradiotherapy with 177Lu- and 90Y-labeled pentixather in advanced-stage multiple myeloma with extensive intra- and extramedullary disease. J Nucl Med. PubMed · DOI
5Lapa C et al. (2017). CXCR4-directed endoradiotherapy induces high response rates in extramedullary relapsed multiple myeloma. Theranostics. PubMed · DOI
6Duell J et al. (2021). Improved primary staging of marginal-zone lymphoma by addition of CXCR4-directed PET/CT. J Nucl Med. PubMed · DOI
7Thackeray JT et al. (2015). Molecular imaging of the chemokine receptor CXCR4 after acute myocardial infarction. JACC Cardiovasc Imaging. PubMed · DOI
8Ding J et al. (2020). 68Ga-pentixafor PET/CT for the lateralization of primary aldosteronism. Eur J Nucl Med Mol Imaging. PubMed
9Buck AK et al. (2017). Chemokine receptor-directed imaging and therapy. Methods. PubMed · DOI

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

10Community

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

Noch nicht genug Daten. 0 der 50 nötigen Mitglieder haben diese Substanz 4+ Wochen dokumentiert. Unter 50 zeigen wir nichts, damit niemand identifiziert werden kann.

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31. Okt. 2026Profile published — awaiting medical review

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