Melflufen
melphalan flufenamide, Pepaxto (États-Unis, retiré), Pepaxti (UE), Ygalo (nom de développement)
1De quoi il s'agit
Le melflufen est un conjugué peptide-médicament, ce qui signifie ici quelque chose de précis et d'ingénieux : le peptide n'est pas le médicament ni un simple transporteur vers un récepteur. Le melphalan est une chimiothérapie alkylante vieille de plusieurs décennies qui endommage l'ADN. Fixé à un court ester dipeptidique lipophile, il devient très liposoluble et diffuse très rapidement dans les cellules. Une fois à l'intérieur, les aminopeptidases intracellulaires — que les cellules de myélome multiple expriment à des niveaux élevés — clivent le peptide, libérant du melphalan hydrophile qui se retrouve alors effectivement piégé dans la cellule. Il en résulte une concentration intracellulaire d'agent alkylant bien plus élevée que celle qu'apporterait la perfusion de melphalan lui-même, avec un enrichissement orienté vers les cellules riches en ces peptidases.
Son histoire est aussi une mise en garde. La FDA a accordé une autorisation accélérée en février 2021 sur la base de l'essai à un seul bras HORIZON. L'essai randomisé de confirmation, OCEAN, a atteint son critère de survie sans progression mais a montré une survie globale moins bonne que le comparateur dans une partie de la population. Le promoteur a retiré le produit du marché américain en octobre 2021 et l'autorisation a finalement été retirée. L'EMA, évaluant les mêmes données, l'a autorisé en 2022 avec une indication restreinte. Mêmes preuves, conclusions opposées — une illustration utile de la manière dont les autorisations accélérées et les essais de confirmation interagissent.
2Mode d'action supposé
3Ce que montre la recherche
Myélome multiple en rechute/réfractaire, un seul bras
Myélome multiple en rechute/réfractaire, randomisé
Travaux en association
4Effets indésirables et interactions rapportés
Rapporté dans la littérature
Littérature. La myélosuppression domine — thrombopénie, neutropénie et anémie sont très fréquentes et souvent sévères, avec les saignements et les infections comme risques en aval. Également rapportés : fatigue, nausées, diarrhée, fièvre, réactions liées à la perfusion et risque de cancer secondaire, comme avec les agents alkylants en général. L'étiquetage de l'UE comporte les mises en garde de la classe des cytotoxiques.
Graves. cytopénies sévères nécessitant des transfusions et un soutien par facteurs de croissance ; infections graves, dont la pneumonie ; le signal de survie globale d'OCEAN chez les patients préalablement greffés constitue en soi le constat de sécurité le plus lourd de conséquences.
Rapporté par la communauté
aucun ; il n'existe aucun usage communautaire.Théorique. les agents alkylants endommagent la réserve de cellules souches, ce qui explique pourquoi le statut de greffe antérieure joue plausiblement un rôle et pourquoi une myélodysplasie secondaire est une préoccupation à long terme.
Interactions. myélosuppression additive avec d'autres médicaments cytotoxiques ou myélosuppresseurs ; les vaccins vivants sont contre-indiqués pendant le traitement ; la co-administration de dexamethasone apporte son propre ensemble d'interactions (CYP3A4, glycémie, risque infectieux).
Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment
Ceux-ci suivent l'étiquetage et les protocoles des essais :
| Marqueur | Pourquoi on le surveille |
|---|---|
| Numération formule sanguine avec plaquettes, neutrophiles et hémoglobine | la toxicité limitant la dose ; contrôlée avant chaque dose et fréquemment entre les cycles. |
| Paraprotéine sérique et urinaire, chaînes légères libres | les mesures de réponse de la maladie dans le myélome. |
| Évaluation de la moelle osseuse | pour la profondeur de la réponse et pour une myélodysplasie secondaire au fil du temps. |
| Fonction rénale (créatinine, DFGe) | le myélome endommage fréquemment les reins et la clairance influe sur la tolérance. |
| Enzymes hépatiques et bilirubine | de routine avec tout cytotoxique. |
| Marqueurs infectieux et surveillance clinique | l'infection en contexte de neutropénie est la principale cause de préjudice grave. |
| Calcium et LDH | activité de la maladie et charge tumorale. |
| Statut d'autogreffe antérieure | pas un marqueur biologique, mais la variable de stratification la plus importante dans l'analyse d'OCEAN et dans l'indication de l'UE. |
Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.
5Formulation et contexte d'administration
Fourni sous forme de poudre à et diluer par la pharmacie hospitalière, puis administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes par cathéter veineux central, dans un cycle avec dexamethasone. C'est un agent cytotoxique soumis à l'ensemble des exigences de préparation, de confinement et d'élimination, préparé uniquement par du personnel de pharmacie formé. Il n'existe aucune voie d'auto-administration ambulatoire, aucune indication d'auto-préparation, et rien dans cette section ne se transpose à un autre cadre.
6Souvent étudié avec
Dexamethasone (partenaire obligatoire dans tous les travaux pivots), pomalidomide (comparateur dans OCEAN), daratumumab et bortezomib (études d'association). Voir aussi : ANG1005 (#249) et le concept de conjugué peptide-médicament en général ; motixafortide comme autre peptide utilisé dans la prise en charge du myélome, pour la mobilisation des cellules souches.
Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.
7Statut réglementaire par région
| Région | Statut (vérifié le —) |
|---|---|
| États-Unis | Non disponible. La FDA a accordé une autorisation accélérée en février 2021 (Pepaxto) ; produit retiré volontairement du marché en octobre 2021 après OCEAN, et l'autorisation a ensuite été retirée à l'issue d'une procédure de la FDA † |
| Union européenne | Autorisé par l'EMA en 2022 sous le nom de Pepaxti, en association avec dexamethasone, pour les adultes atteints de myélome multiple en rechute/réfractaire ayant reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, réfractaires à des classes définies et — selon la formulation de l'indication — n'ayant pas bénéficié d'une autogreffe de cellules souches ou ayant présenté un délai jusqu'à progression de plus de 3 ans après celle-ci † |
| Royaume-Uni | Statut à confirmer ; il n'est pas présumé suivre l'autorisation de l'UE depuis le Brexit † |
| Australie | Non approuvé † |
| Afrique du Sud | Non enregistré † |
| Sport | Non pertinent ; une chimiothérapie cytotoxique n'est pas un agent dopant et n'est pas listée. Non interdit |
8Questions ouvertes
- Si le désavantage en survie globale dans OCEAN est réellement limité aux patients préalablement greffés, ou si le résultat en sous-groupe relève du bruit statistique.
- Pourquoi l'EMA et la FDA sont parvenues à des conclusions opposées à partir de données identiques, et ce que cela implique pour l'autorisation accélérée en général.
- Si l'approche par conjugué peptidique pour l'acheminement d'agents alkylants a un avenir avec une population de patients ou une association mieux choisies.
- Si l'expression des aminopeptidases pourrait être utilisée de manière prospective pour sélectionner les patients.
9Références
- 1Richardson PG et al. (2021). Melflufen plus dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma (HORIZON): a Phase 2 study. J Clin Oncol. PubMed
- 2Schjesvold FH et al. (2022). Melflufen or pomalidomide plus dexamethasone for patients with multiple myeloma refractory to lenalidomide (OCEAN): a randomised, head-to-head, open-label, Phase 3 study. Lancet Haematol. PubMed
- 3Chauhan D et al. (2013). In vitro and in vivo antitumor activity of a novel alkylating agent, melphalan-flufenamide, against multiple myeloma cells. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
- 4Wickström M et al. (2017). Melflufen — a peptidase-potentiated alkylating agent in clinical trials. Oncotarget. PubMed · DOI
- 5FDA (2021). Oncopeptides withdraws Pepaxto from the US market; subsequent withdrawal of approval proceedings. PubMed
- 6EMA (2022). Pepaxti: EPAR and summary of product characteristics. PubMed
Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.
† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.
10Communauté
Les fils et protocoles sont visibles des membres. L'inscription est gratuite.
Effets indésirables auto-déclarés Phase 2
11Historique de la page
Sous licence CC BY-NC-SA 4.0. Une erreur ? Signalez-la · Normes éditoriales — les corrections sont consignées ici.