Melflufen
melphalan flufenamide、Pepaxto（美國，已撤市）、Pepaxti（歐盟）、Ygalo（開發名稱）
1這是什麼
Melflufen 是一種肽－藥物偶聯物，在此具有特定而巧妙的含義：肽本身既不是藥物，也不只是導向某個受體的載體。Melphalan 是一種已使用數十年、會損傷 DNA 的烷化類化學治療藥物。將其連接到一個短鏈親脂性二肽酯後，分子變得高度脂溶，能非常迅速地擴散進入細胞。進入細胞後，細胞內的胺肽酶（多發性骨髓瘤細胞會大量表現此類酵素）會將肽切除，釋出親水性的 melphalan，使其實際上被困在細胞內。結果是細胞內烷化劑濃度遠高於直接輸注 melphalan 所能達到的水準，且這種富集偏向發生在富含這些肽酶的細胞中。
它的經歷也是一則警示。FDA 於 2021 年 2 月根據單臂 HORIZON 試驗給予加速核准。作為確認性試驗的隨機分配試驗 OCEAN 達到了無惡化存活期終點，但在部分族群中，整體存活期劣於對照組。藥廠於 2021 年 10 月將產品自美國市場撤出，該核准最終也被撤銷。EMA 評估同一批資料後，於 2022 年以限縮的適應症核准上市。相同的證據，相反的結論——這是說明加速核准與確認性試驗之間如何相互作用的一個實用例子。
2推測的作用機制
3研究顯示了什麼
復發／難治型多發性骨髓瘤，單臂試驗
復發／難治型多發性骨髓瘤，隨機分配試驗
併用研究
4已報告的副作用與交互作用
文獻報告
文獻. 骨髓抑制為主要不良反應——血小板減少症、嗜中性白血球減少症及貧血非常常見，且經常為重度，其後續風險為出血與感染。亦有報告：疲倦、噁心、腹瀉、發燒、輸注相關反應，以及與烷化劑普遍相同的續發性惡性腫瘤風險。歐盟仿單載有細胞毒性藥物類別的警語。
嚴重. 需要輸血及生長因子支持的重度血球減少；包括肺炎在內的嚴重感染；OCEAN 試驗中曾接受移植患者的整體存活訊號本身，就是影響最重大的安全性發現。
社群報告
無；不存在社群使用。理論推斷. 烷化劑會損害幹細胞儲備，這可合理解釋為何先前的移植狀態可能有影響，以及為何續發性骨髓增生不良症候群是長期隱憂。
交互作用。 與其他細胞毒性或骨髓抑制藥物併用時，骨髓抑制作用會疊加；治療期間禁用活性疫苗；併用 dexamethasone 會帶來其本身的一系列交互作用（CYP3A4、血糖、感染風險）。
研究者常監測的指標
以下依據仿單及試驗方案：
| 指標 | 為何受到關注 |
|---|---|
| 全血球計數，包括血小板、嗜中性白血球及血紅素 | 劑量限制性毒性；每次給藥前檢查，週期之間亦頻繁檢查。 |
| 血清與尿液副蛋白、游離輕鏈 | 骨髓瘤的疾病反應評估指標。 |
| 骨髓評估 | 用於評估反應深度，以及長期追蹤續發性骨髓增生不良症候群。 |
| 腎功能（肌酸酐、eGFR） | 骨髓瘤常損害腎臟，而清除率會影響耐受性。 |
| 肝臟酵素與膽紅素 | 任何細胞毒性藥物的例行檢查。 |
| 感染指標與臨床監測 | 嗜中性白血球減少相關感染是造成嚴重傷害的主要原因。 |
| 鈣與 LDH | 反映疾病活性與腫瘤負荷。 |
| 先前自體移植狀態 | 並非實驗室指標，但卻是 OCEAN 分析及歐盟適應症中最重要的單一分層變項。 |
對所有人免費。安全資訊絕不設付費牆。
5劑型與操作處理
劑型為凍晶乾燥粉末，由醫院藥劑部泡製並稀釋，再經中心靜脈導管以 30 分鐘靜脈輸注方式給予，並與 dexamethasone 組成治療週期。它是一種細胞毒性藥物，須遵守完整的調製、防護及廢棄處理規定，僅由受過訓練的藥劑人員調製。不存在門診自行給藥途徑，也沒有自行調製的指引，本節內容不適用於任何其他場合。
6常與之一同研究的化合物
Dexamethasone（所有關鍵研究中的必要併用藥物）、pomalidomide（OCEAN 試驗的對照藥物）、daratumumab 與 bortezomib（併用研究）。交叉參照：ANG1005（#249）及肽－藥物偶聯物的整體概念；motixafortide 是另一種用於骨髓瘤照護的肽，用於幹細胞動員。
僅為資訊性交叉連結，並非組合搭配建議。
7各地區法規狀態
| 地區 | 狀態（查核於 —） |
|---|---|
| 美國 | 無法取得。FDA 於 2021 年 2 月給予加速核准（Pepaxto）；OCEAN 試驗後，產品於 2021 年 10 月自願退出市場，其後經 FDA 程序撤銷核准 † |
| 歐盟 | EMA 於 2022 年核准為 Pepaxti，併用 dexamethasone，用於復發／難治型多發性骨髓瘤成人患者，條件為曾接受至少三線治療、對特定類別藥物難治，且依適應症措辭，未曾接受自體幹細胞移植，或移植後至疾病惡化時間超過 3 年 † |
| 英國 | 狀態有待確認；脫歐後不應假定其跟隨歐盟核准 † |
| 澳洲 | 未核准 † |
| 南非 | 未註冊 † |
| 運動 | 不相關；細胞毒性化學治療藥物並非禁藥，亦未列入清單。未列為禁用 |
8尚未解答的問題
- OCEAN 試驗中整體存活期的劣勢是否確實僅限於曾接受移植的患者，抑或該次族群結果只是雜訊。
- 為何 EMA 與 FDA 根據相同資料得出相反結論，以及這對加速核准制度整體有何意涵。
- 以肽偶聯方式遞送烷化劑的策略，若選擇更合適的患者族群或併用方案，是否仍有發展前景。
- 胺肽酶表現量是否可用於前瞻性地篩選患者。
9參考文獻
- 1Richardson PG et al. (2021). Melflufen plus dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma (HORIZON): a Phase 2 study. J Clin Oncol. PubMed
- 2Schjesvold FH et al. (2022). Melflufen or pomalidomide plus dexamethasone for patients with multiple myeloma refractory to lenalidomide (OCEAN): a randomised, head-to-head, open-label, Phase 3 study. Lancet Haematol. PubMed
- 3Chauhan D et al. (2013). In vitro and in vivo antitumor activity of a novel alkylating agent, melphalan-flufenamide, against multiple myeloma cells. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
- 4Wickström M et al. (2017). Melflufen — a peptidase-potentiated alkylating agent in clinical trials. Oncotarget. PubMed · DOI
- 5FDA (2021). Oncopeptides withdraws Pepaxto from the US market; subsequent withdrawal of approval proceedings. PubMed
- 6EMA (2022). Pepaxti: EPAR and summary of product characteristics. PubMed
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† 我們的審閱員正在依據現有來源進行確認。
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